癌症伴焦虑：苯二氮䓬种类或显著影响患者预后

医脉通编译，未经授权请勿转载。

恶性肿瘤常带来显著的躯体及情绪痛苦，其治疗也可引起焦虑、失眠等副作用，导致一些患者需要使用精神药物改善症状，如SSRIs及苯二氮䓬类药物。然而，这些药物对肿瘤进展及患者预后有何影响，相关研究很少。

一项近期发表于Clin Cancer Res.（影响因子 11.5）的研究中，纽约Roswell Park综合癌症中心Abigail C Cornwell及其合作者发现，使用劳拉西泮的胰腺癌患者的无进展生存期（PFS）较未使用该药者显著缩短，而使用阿普唑仑的患者的PFS较未使用该药者显著延长。针对上述现象的机制，研究者通过基础研究给出了初步解释。

研究简介

图1 文献来源

首先，研究者评估了样本在治疗癌症期间使用苯二氮䓬的比例。分析显示，在Roswell Park综合癌症中心接受前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肾癌、头颈部癌、子宫内膜癌、结肠癌、乳腺癌、脑恶性肿瘤或恶性黑色素瘤的患者中，30.9%曾使用过苯二氮䓬；胰腺癌患者使用苯二氮䓬的比例最高，为40.6%。

其次，研究者使用多元Cox回归模型评估了使用苯二氮䓬与胰腺癌患者生存情况的相关性。总体而言，调整年龄、种族、性别、分期/进展、治疗手段等因素后，使用某种（any）苯二氮䓬与胰腺癌相关死亡风险下降30%相关（HR: 0.70; 0.60-0.82）。

然而，进一步分析具体苯二氮䓬时，研究者得到了不同寻常的发现。除了用于麻醉的咪达唑仑之外，样本最常用的两种苯二氮䓬分别为劳拉西泮（40人）和阿普唑仑（27人）；这两种药物不仅常用于抗焦虑，也可用于改善化疗前的预期性恶心。分析显示：

图2 阿普唑仑与劳拉西泮对胰腺癌患者PFS的影响

▶ 与未使用阿普唑仑的42名患者相比，使用阿普唑仑的患者发生进展或死亡的风险低62%（HR: 0.38; 0.16-0.92, P=0.032）；

▶ 与未使用劳拉西泮的29名患者相比，使用劳拉西泮的患者发生进展或死亡的风险高283%（HR: 3.83; 1.53-9.57, P=0.004）。

针对其他瘤种的分析显示，阿普唑仑使用与否基本不影响患者转归。然而，使用劳拉西泮与前列腺癌、卵巢癌、头颈部癌、子宫癌、结肠癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤患者总体生存率的显著下降相关，死亡风险的升高幅度从25%到116%不等。

机制？

随后，研究者通过小鼠研究对上述发现的潜在机制进行了探讨，并聚焦于肿瘤微环境（TME），因为TME在胰腺癌的生物学进程中扮演着重要的角色。

简言之，研究者发现，劳拉西泮可激活一种名为GPR68的蛋白质。GPR68在支持肿瘤生长的成纤维细胞上高度表达，可增加细胞因子IL-6的表达，从而升高胰腺肿瘤微环境中的炎症水平，促进肿瘤生长。

图3 N-未取代（N-unsubstituted）苯二氮䓬显著增加基于PRESTO-Tango技术测定的GPR68激活

值得注意的是，只有N-未取代（N-unsubstituted）苯二氮䓬可激活GPR68，包括劳拉西泮、氯硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮。另一方面，N-取代（N-substituted）苯二氮䓬则对GPR68的激活没有明显影响，包括阿普唑仑、地西泮、替马西泮。

本项研究存在一些局限性。例如，小鼠与人类的苯二氮䓬最佳剂量存在差异；部分小鼠实验通过皮下植入肿瘤进行，微环境可能与胰腺发育肿瘤不同。

研究者指出，目前让患者停用或换用某种药物为时尚早。未来将进一步开展临床研究，前瞻性地评估劳拉西泮与阿普唑仑对胰腺癌转归及人类胰腺癌微环境的影响。

文献索引：Cornwell AC, Tisdale AA, Venkat S, Maraszek KE, Alahmari AA, George A, Attwood K, George M, Rempinski D, Franco-Barraza J, Seshadri M, Parker MD, Cortes Gomez E, Fountzilas C, Cukierman E, Steele NG, Feigin ME. Lorazepam Stimulates IL6 Production and Is Associated with Poor Survival Outcomes in Pancreatic Cancer. Clin Cancer Res. 2023 Aug 17:OF1-OF20. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-0547. Epub ahead of print. PMID: 37587561.