创新引领，非小全达 —— 为中国非小细胞肺癌患者提供“全方位”创新疗法及保障

前言

近年来，在国家政策的鼎力支持下，中国本土医药行业蓬勃发展，民族创新药不断涌现，不仅种类多、涉及癌种广泛，并且审批速度也较前大幅提升。对于死亡率排名第一的肺癌，免疫、靶向等新型药物更是如雨后春笋，层出不穷。在创新引领地推动下，中国肺癌患者的治疗格局得以持续重塑，展现出更为广阔的发展前景。

免疫治疗：无惧比较，民族创新PD-1抑制剂使晚期NSCLC患者全人群获益

在近几年的生物制药创新潮中，免疫检查点抑制剂可谓是表现最为亮眼的药物之一。然而，随着临床上可供选择的PD-(L)1抑制剂不断地丰富，也给临床应用提出了新的问题，即如何在这些“相似”的药物中做出最佳的选择。在临床中，比较两种药物的有效性和安全性的方法既有头对头地直接比较法，也有通过诸如荟萃分析（meta analysis）的间接比较法。国际知名杂志<JTO>发表了一项评估晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线免疫联合方案的网状meta分析。通过间接比较的统计学方法将当时所有的免疫联合治疗的方案进行了对比和排序。结果发现，与化疗相较，免疫联合治疗可取得更多的总生存期（OS）获益。其中，信迪利单抗联合化疗的OS获益最多，可较化疗降低41%死亡风险¹。

此外，CTONG-1901研究是首个头对头比较两个PD-1抑制剂治疗晚期NSCLC的疗效和安全性的前瞻性II期临床研究。研究发现，信迪利单抗组与帕博利珠单抗组在单药治疗或联合化疗治疗的中位无进展生存期（PFS）、中位OS以及安全性方面之间均无显著差异²。

总而言之，无论是直接对比研究还是meta分析，我们都可以发现民族创新PD-1抑制剂的疗效和安全性已经媲美进口药物，这无疑是中国广大NSCLC患者的福音。

信迪利单抗在NSCLC的关键性研究及主要结果：

ORIENT-11研究是一项评估信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞和铂类用于晚期或复发性非鳞状NSCLC一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、Ⅲ期对照临床研究。这项拥有国际高水准的中国临床研究在经过30.8个月长期随访后，总生存数据显示信迪利单抗联合组的中位OS达24.2月，24个月OS率高达50%，显著改善了患者生存³。信迪利单抗亦凭借该研究在国内获批了一线非鳞状NSCLC的适应症。

图1. ORIENT-11研究最终OS结果

ORIENT-12研究证实了信迪利单抗联合化疗在鳞状NSCLC一线治疗中可同样带来确切的生存获益。该研究还创新性地采用联合吉西他滨+铂类（GP）方案。从公布的数据来看，信迪利单抗联合吉西他滨和铂类相较于对照组，显著降低疾病进展风险达46%，降低死亡风险达43%，为鳞状NSCLC患者开创了一种全新的联合用药方案⁴。另外，一项真实世界研究回顾性分析显示信迪利单抗+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂类和信迪利单抗+GP一线治疗晚期鳞状NSCLC的中位PFS分别为13.9个月和8.5个月，中位OS分别为21.3个月和13.3个月，证实信迪利单抗联合紫杉醇类及铂类方案同样可以为鳞状NSCLC患者带来临床获益⁵。

图2. ORIENT-12研究PFS和OS结果

ORIENT-31研究是全球首个证实免疫联合治疗为EGFR-TKI耐药后的NSCLC患者带来显著生存获益的前瞻性、随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究。该项研究多次在国际肿瘤学大会上做口头汇报，并先后发表于国际顶级杂志《Lancet Oncology》和《Lancet Respiratory Medicine》。研究结果显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗和化疗的四药组和单纯化疗组的中位PFS分别为7.2个月和4.3个月，两组的ORR分别为48%和29%，中位持续缓解时间（DoR）分别为8.5个月和5.7个月，安全可耐受⁶，为EGFR-TKI治疗失败的NSCLC治疗树立了新标准，使信迪利单抗成为全球首个且唯一获批用于EGFR-TKI治疗失败的创新PD-1抑制剂。

图3. ORIENT-31研究PFS结果

自此，信迪利单抗“非小全达”，针对NSCLC，触达驱动基因阴性非鳞癌、鳞癌以及EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变型治疗，为中国NSCLC患者提供“全方位”的保障。

抗血管生成治疗：历久弥新，强强联合破解免疫耐药

肺癌作为一种高度血管化的肿瘤，在过去十多年的研究中，抗血管生成治疗已被证实是肺癌治疗的重要策略之一。在免疫治疗时代，抗血管生成药物不但可以促进血管正常化，还可以阻断血管内皮生长因子（VEGF）介导的免疫抑制作用，从而增强PD-(L)1抑制剂的作用。IMpower150研究的结果发现PD-L1抑制剂联合贝伐珠单抗和化疗给晚期NSCLC患者带来的明显生存获益，从而证实了这一理论。值得我们注意的是，在预后较差的肝转移亚组中四药联合方案疗效更佳：无论是PFS还是OS，ABCP组显著优于BCP组；ORR方面，ABCP组ORR超过60%⁷。由此可见，对于晚期NSCLC肝转移患者，免疫治疗联合抗血管生成治疗及化疗能够提供更好、更持久的抗肿瘤效果。

图4. IMpower150研究PFS和OS结果

图5. IMpower150研究中肝转移亚组的PFS、OS、ORR结果

免疫治疗的出现虽然使肺癌治疗步入了全新的阶段，让部分患者看到了治愈的曙光。但是大多数患者仍然面临耐药问题。抗血管生成治疗在免疫治疗耐药后的二线治疗中同样扮演重要的角色。AVATAX试验为一项回顾性多中心研究，探索了贝伐珠单抗联合紫杉醇治疗晚期非鳞NSCLC，试验中纳入共88例既往免疫治疗经治的患者（28%，88/314）。结果显示，后线贝伐珠单抗联合紫杉醇治疗的ORR达40%，疾病控制率（DCR）达77%，中位PFS和OS可达5.7个月和10.8个月; 既往接受免疫治疗亚组人群获益更多，ORR达51%，DCR达82%。中位PFS为7个月，中位OS是13.0个月⁸。

除贝伐珠单抗外，另一抗血管生成药物雷莫西尤单抗在NSCLC领域也开展了多项研究探索，2022年ASCO年会一项口头汇报Lung-MAP S1800A研究非常吸人眼球，该研究结果后被JCO收录：针对既往一线免疫治疗失败的NSCLC患者，探索了二线去化疗的雷莫西尤单抗联合帕博利珠单抗，对比医生选择的二线积极治疗（对照组超过2/3的患者接受FDA批准的多西他赛联合雷莫西尤单抗二线标准治疗），研究结果显示，雷莫西尤单抗联合PD-1方案相较于对照组显著改善OS（14.5个月vs 11.6个月，HR=0.69），更为重要的是，安全性方面，去化疗的雷莫西尤单抗联合PD-1组≥3级治疗相关不良事件的发生率为42%，而对照组为60%。因此，该研究为一线免疫治疗耐药后的患者提供了一种全新的可行性方案⁹。

纵观非小细胞肺癌的治疗史，从含铂双药化疗，到靶向治疗，再到免疫治疗，抗血管生成治疗始终贯穿其中，与各种治疗手段产生协同效应。由于其广泛的受益面，为其赢得了“最佳搭档”的称号。

罕见靶点的肺癌靶向治疗：从"无药可及"到"百花齐放"

免疫治疗繁荣发展的同时，靶向药物的研发也不甘落后。继EGFR、ALK等靶点后，在罕见靶点上，中国的医药行业又掀起一股研发热潮，并取得革命性突破。ROS1、BRAF、MET等抑制剂正在以“乘风破浪”之势，推动着肺癌精准治疗的进程。2023年3月，又一精准靶向RET融合的高选择性抑制剂塞普替尼在国内获批，并获得CSCO指南唯一Ⅰ级推荐，用于RET基因融合阳性晚期NSCLC的一线及后线治疗¹⁰。这无疑是我国RET靶向治疗，乃至NSCLC靶向治疗整体的一大突破性进展。

作为国内靶向RET融合的两大“明星”药物，塞普替尼的注册研究LIBRETTO-001和普拉替尼替尼的注册研究ARROW的基线特征、试验设计和时间范围相似。因此，研究者通过匹配调整的间接比较（MAIC），以接受普拉替尼治疗的患者作为参照组，使用加权数据计算二元结局率和比值比(ORs)进行分析。在疗效方面，塞普替尼加权后的中位PFS[22.1个月（95%CI，19.2-30.4）]比普拉替尼[13.3个月（95%CI，11.0-16.4）]更长，在总体和初治人群中，塞普替尼和普拉替尼之间的OS没有显著差异。然而在经治人群中，接受塞普替尼治疗的患者的OS有所延长。安全性方面，与普拉替尼相比，塞普替尼与较少的≥3级TRAEs和因TRAEs停止治疗相关¹¹。

表1.MAIC评估的塞普替尼与普拉替尼治疗RET融合阳性NSCLC的疗效和安全性

结语

过去，中国很多好的药物及疗法不可及。如今，越来越多的民族创新药物已经可以为肿瘤患者提供全方位的治疗方案。我国肺癌患者拥有的抗癌“武器装备”与欧美国家已无大的差异。在未来，期待更多的创新民族制药企业为我国肿瘤患者提供更好的治疗手段，让生命之花在中国大地上绽放出更加灿烂的光彩。