伴诺奖而生，超长效GnRH-a 6月剂型峥嵘研发路

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导读

近年来，前列腺癌在中国的发病率呈现快速增长趋势，目前位居我国男性泌尿生殖系统恶性肿瘤发病率第一位^{[1, 2]}。众所周知，雄激素在前列腺癌的发生发展中起着举足轻重的作用，内分泌治疗的核心就是要通过各种方法“掐断”雄激素。传统雄激素剥夺治疗（androgen-deprivation therapy，ADT）包括药物去势（促性腺激素释放激素激动剂[gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a]和促性腺激素释放激素拮抗剂[gonadotropin-releasing hormone antagonist，GnRH-A]）和手术去势（睾丸切除术），可降低血清睾酮水平，改善前列腺癌患者的预后^[1]。如今，曲普瑞林6月剂型在我国获批上市，标志着以GnRH-a为代表的ADT已发展至超长效剂型时代。

首获诺奖，ADT治疗前列腺癌发现即巅峰

随着历史的车轮不断前进，医学也伴随着人类文明的发展不断进步，然而直至20世纪40年代，人们对于前列腺癌的认识还很肤浅。在当时，如果一个人被诊断为前列腺癌，那么相当于被判了死刑（患者通常很快进展和死亡）。

1941年，《Cancer Research》刊登的一篇芝加哥大学外科系Dr. Huggins文章证实，发生骨转移的前列腺癌患者血清酸性磷酸酶（acid phosphatase，ACP）显著升高，且维持在较高水平，而用手术切除睾丸或者用雌激素拮抗雄激素可显著降低前列腺癌患者的ACP水平^[3]。

Dr. Huggins并没有局限于此，同年8月，又于《Archives of Surgery》期刊发文报告了21例晚期前列腺癌患者接受双侧睾丸切除术治疗的研究结果，结果显示15例（71%）前列腺癌患者经睾丸切除术治疗后临床症状显著缓解^[4]。Dr. Huggins证实了内分泌治疗前列腺癌的有效性和安全性，该疗法一经推出就引发了学界轰动，很快被大家所接受，从此ADT便成为前列腺癌的标准治疗。

1966年，由于该研究发现在前列腺癌治疗的开创性意义，Dr. Huggins获得1966年诺贝尔生理学或医学奖（图1）^[5]。同年获奖者Dr. Rous对Dr. Huggins的研究成果给予了极高评价：“这个发现（前列腺癌内分泌治疗）的重要性远远超过了它的临床效应，因为它第一次打破了恶性肿瘤不能被征服的迷信，意味着肿瘤从此不再‘无法无天’”^[6]。

图1 诺贝尔奖官网Dr. Huggins简介

再斩诺奖，GnRH-a走入ADT治疗聚光灯

手术虽然可以将睾酮降到去势水平，缓解临床症状，但手术去势是不可逆的，往往会对患者造成严重心理负担，临床亟需找到更优的治疗方案。

1971年，Dr. Schally从下丘脑中提取到促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH），阐明了该激素的作用^[7]。研究显示，长期使用GnRH-a可导致垂体中GnRH受体下调，进而抑制卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的产生，最终抑制睾丸中睾酮的产生^[7]。同时，Dr. Schally也研究了GnRH-a的合成方法^[7]。

1977年，凭借天然GnRH及其作用的发现，Dr. Schally荣获诺贝尔生理学或医学奖（图2）^[8]。之后人们开始合成活性更高的GnRH-a，并在短期内取得突破性进展^[7]。

图2 诺贝尔奖官网Dr. Schally简介

设计独特，超长效GnRH-a药物机制优异

自1971年GnRH被发现后，各种GnRH-a如雨后春笋般出现，带动了此类药物的繁荣^[7]。在1980年，研究者设计GnRH-a药物时主要的思路是改变天然GnRH的第2、3、6、10等氨基酸位点中的一个或几个，D-Trp⁶-LH-RH（曲普瑞林）便是其中之一^[9]。D-Trp⁶-LH-RH（曲普瑞林）是迄今为止最接近天然 GnRH结构的类似物，仅在第6位天然的左旋甘氨酸被右旋的色氨酸所替代，其相对生物效价较高，与特异性受体的亲和力是天然GnRH的100倍，戈舍瑞林和亮丙瑞林与特异性受体的亲和力是天然GnRH的50倍^[9-11]。

除了出众的生物活性外，独特的缓释给药系统也是GnRH-a成功的必要条件之一。肽类和蛋白质类药物具有十分重要的药理学价值，然而胃肠道屏障始终是这类药物难以逾越的鸿沟^[12]。为了增强通过肠胃外途径给药的功效，研究者们设计了多种不同类型的药物递送系统，并侧重于以生物可降解聚合物为载体，制成埋植剂或微球剂，一次埋入或注入体内后，可持续缓释1～3个月甚至1年^[13]。

1986年，法国Ipsen 公司开发的醋酸曲普瑞林-聚丙交酯-乙交酯（poly[lactide-co-glycolide]，PLGA）缓释微球（1月剂型）在欧洲上市，是首个在商业上取得成功的GnRH-a微球制剂，有力地带动了GnRH类产品向微球化和长效化发展^[13]。1997年5月8日，曲普瑞林1月剂型（3.75mg）获得卫生部的《进口药品许可证》。

随着PLGA缓释技术不断革新，曲普瑞林也随之研发出3月剂型和6月剂型。2008年12月，曲普瑞林（15mg）在中国上市，它也是首个在中国上市的GnRH-a 3月剂型。2023年6月曲普瑞林6月剂型在中国上市，这是目前首个且唯一在中国上市的超长效GnRH-a。至此，曲普瑞林成为中国唯一同时具有1月、3月和6月多种剂型的GnRH-a。

双管齐下，超长效GnRH-a强效降低PSA水平并深度降酮

曲普瑞林优秀的药理学特性是其有效性的基础。南非注册临床III期研究（NCT00751790）为一项开放标签、非比较研究，纳入120例晚期前列腺癌患者，对其中的15例患者进行曲普瑞林血清浓度监测，结果显示患者第一次注射后达到曲普瑞林平均最大浓度的中位时间为3小时，曲普瑞林浓度可长期稳定维持至24周（图3）^[14]。

图3 两次曲普瑞林注射后血清曲普瑞林浓度分析

前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）和睾酮均是前列腺癌诊疗过程中的重要生物标志物，二者均与疾病进展相关，且二者自身也存在一定相关性[^15-17]。曲普瑞林6月剂型可持续降低血清PSA水平。南非注册研究结果显示，接受曲普瑞林6月剂型治疗的患者在第6个月和治疗结束时，中位PSA相对于基线时分别降低97%和96%（图4）^[14]。

图4 曲普瑞林6月剂型治疗1年患者中位PSA水平分析

此外，曲普瑞林6月超长效剂型治疗前列腺癌亦可维持深度降酮（睾酮<20ng/dl）。一项回顾性汇总分析纳入9项评估曲普瑞林1月、3月和6个月剂型治疗晚期前列腺癌有效性的前瞻性临床研究，共计患者920例，其中128例接受曲普瑞林6月剂型治疗，结果显示接受曲普瑞林6月剂型治疗组中第3、6、9及12个月达到深度降酮的患者比例分别为97%、94%、92%与91%（图5）^[18]。

图5 曲普瑞林6月剂型治疗深度降酮患者比例

小结

GnRH-a可以竞争性对抗GnRH与垂体中受体的结合，最终达到药物去势。曲普瑞林6月剂型采用PLGA缓释微粒创新技术，强效降低PSA水平并深度降酮。随着前列腺癌慢病化的发展，前列腺癌患者的生存空间也愈加广阔。超长效药物GnRH-a在减少注射频率的同时稳定地控制疾病，在患者长期生存的前提下提高患者生活质量，有助于推进前列腺癌患者长程化管理。

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6. Nobelprize.Org. Award ceremony speech. Nobel Prize Outreach AB 2023.1996 [cited 2023 12 Aug]. Available from: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1966/ceremony-speech/.

7. Wong Y N, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2014, 11(6): 365-376.

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审批编号：DIP-CN-011583