BEACOPP改良方案——ACOPP方案治疗老年经典霍奇金淋巴瘤患者的疗效及安全性如何？

     经典霍奇金淋巴瘤（cHL）是一种侵袭性的B淋巴细胞恶性肿瘤，60岁以上患者占新诊断cHL患者的20%-30%^1,2。对于老年初治cHL患者，在新药应用之前，国内最主要的治疗方案还是ABVD方案，美国也以ABVD方案为主，而欧洲以增强剂量BEACOPP方案（博来霉素+依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+丙卡巴肼+泼尼松）为主。ABVD对cHL非常有效，但在老年患者中的毒性，特别是博来霉素导致的肺损伤风险较高。增强剂量BEACOPP方案已被证明对年轻cHL患者非常有效，在HD18试验中显示出5年总生存（OS）率为96%³。然而，即使是非增强剂量的BEACOPP方案，在老年患者中使用也会导致无法接受的治疗相关死亡率（TRM）⁴。

考虑到使用蒽环类药物后患者结局明显改善，研究者假设BEACOPP改良方案可以降低老年、体质较差患者的毒性反应，保留了部分对cHL有效的关键药物，去除依托泊苷的改良BACOPP方案在老年晚期cHL患者中显示了85%的完全缓解（CR）率，但TRM显著（为12%）⁵。

ACOPP方案是对BEACOPP方案的进一步改良，去除博来霉素和依托泊苷，并降低环磷酰胺剂量。ACOPP方案：多柔比星35mg/m²+环磷酰胺650mg/m²，第1天静脉滴注；长春新碱1.4mg/m²，第8天静脉注射；丙卡巴肼100mg/m²，第1-7天口服；泼尼松40mg/m²，第1-14天口服。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可进一步降低发热性中性粒细胞减少症的风险，第9-13天皮下注射。自2018年2月起，研究者在英国比特森癌症中心（BWOSCC）推荐ACOPP用于不适合ABVD/AVD但足以接受蒽环类药物治疗的cHL患者。在展示了有前景的疗效和耐受性的初步结果后⁶，英国另外两个中心（纽卡斯尔医院和皇家联合医院）也采用了该疗法。研究者回顾性分析了在3个中心接受ACOPP治疗的41例患者的耐受性和疗效数据⁷。在2个周期治疗后采用CT/PET-CT进行中期评估。

截至2022年12月，41例患者（BWOSCC 20例、纽卡斯尔医院14例、皇家联合医院7例）纳入研究，中位年龄为74岁。中位随访17个月。基线特征、治疗细节和毒性见表1。38/41例患者计划行6个周期ACOPP治疗，其中68%完成了所有周期治疗。34%的患者出现≥3级中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少的发生率相对较低（15%）。15例（37%）发生神经病变，均为1-2级。TRM为2%。

表1

患者的反应见图1A。2个疗程后，16例（39%）进行了CT检查，21例（51%）进行了PET-CT检查，4例（10%）未进行中期评估。中期CR 22/37例（59%），部分缓解（PR）15/37例（41%）。值得注意的是，在21例接受中期PET-CT检查的患者中，20/21（95%）达到了完全代谢缓解。最佳总缓解率为39/41（95%），34/41（83%）达到CR。17个月随访时，中位PFS和OS未达到（图1B、C）。估计2年PFS率和OS率分别为74%（95%CI: 58-90）和87%（95%CI: 75-99）。26例完成6个周期治疗患者的2年PFS率和OS率分别为73%（95%CI: 52-94）和93%（95%CI: 80-100）。

图1

6例患者在研究期间死亡。只有1例患者发生了与治疗直接相关的死亡（假单胞菌败血症）。

该研究证明了ACOPP方案可以用于有明显合并症的老年患者，具有相对良好的毒性特征和良好的疗效。虽然这只是一项初步研究，但这项多中心研究在这一患者群体中的结局比预期的要好。

讨论

近年来，随着新型治疗方案的开发和应用，新药如靶向CD30抗体偶联药物（维布妥昔单抗）和PD-1单抗（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等）在很大程度上改善了cHL患者的疗效，但老年群体的预后并没有随着年轻患者管理的进步而得到显著改善。在临床上，由于老年患者本身机能状态的特殊性，体能状态差，更易表现为晚期疾病，合并基础疾病，不能耐受化疗药物，预后可能与年轻患者存在一定差异，且目前仅针对老年HL患者的临床研究较少。因此，老年HL患者的治疗仍然是一个未满足需求的领域，如何兼顾疗效和安全性是老年cHL患者治疗的一大挑战。