立足循证，优化实践｜从JAMA Oncolog（IF：28.4）综述看靶免联合模式如何开启HCC治疗新征程

前言

近年来，肝癌新药/新疗法不断涌现并取得突破性进展。其中，靶向治疗联合免疫治疗已被国内外多个指南推荐为不可切除或进展期肝细胞癌（HCC）的一线标准治疗方案。单药或联合方案作为围手术期治疗的研究亦取得一定进展。日前，一篇刊发于《JAMA oncology》（IF：28.4）的综述表示，在晚期HCC一线治疗中，靶免联合方案，尤其是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（以下简称“T+A”方案）获得了欧洲肿瘤学会临床获益程度量表（ESMO-MCBS）的最高评分（为5分*），为患者带来显著临床获益¹。

博观而约取，厚积而薄发，靶免联合治疗为不可切除HCC患者带来更多希望

以“T+A”方案为代表的免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物的联合方案彻底改变了晚期HCC的治疗格局。早在2020年，“T+A”方案的关键临床III期IMbrave150研究获得成功，“T+A”方案成为首个有效延长晚期HCC患者生存的靶免联合方案，HCC治疗迈入靶免联合治疗的新时代。此后，“T+A”方案陆续被国内外肝癌诊疗指南（包括美国肝病研究协会[AASLD]、美国临床肿瘤学会[ASCO]、美国国立综合癌症网络[NCCN]、美国胃肠病协会[AGA]、欧洲肿瘤内科学会[ESMO]、欧洲肝脏研究学会[EASL]以及中国原发性肝癌诊疗指南等）推荐用于晚期HCC的一线标准治疗¹。

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗具有协同增效的机制，既可以改善免疫微环境，又可促进免疫活性细胞功能正常化，抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗可以使肿瘤血管结构正常化，增加了T细胞在肿瘤内的浸润^2,3，而阿替利珠单抗作为PD-L1抑制剂，可激活T细胞，并通过T细胞介导的肿瘤细胞毒效应，发挥肿瘤细胞杀伤作用，两药的联合具有协同作用，可创造有利的免疫微环境，激发免疫系统消除肿瘤，发挥“1+1＞2”的效果。

随着国内外学者的不断探索，靶免联合治疗相关研究飞速发展，涌现出大量高质量的临床循证医学证据。

JAMA oncology综述：“T+A”方案是晚期HCC患者的一线治疗优选¹

日前，一篇刊发于《JAMA oncology》的综述表示，在晚期HCC一线治疗中， “T+A”方案是优选手段，同时也是获得欧洲肿瘤学会临床获益程度量表（ESMO-MCBS）最高评分（为5分*）的治疗方法之一，可为患者带来明显的临床获益。

在这篇综述中，研究者对HCC的现有证据和主要科学学会制定的HCC管理指南的建议进行了批判性分析，旨在整合已发表指南的建议，补充新数据来指导临床决策。

 图1 晚期HCC的治疗

表1 晚期HCC治疗的科学学会指南推荐

（*ESMO-MCBS评分范围从1到5，得分为4或5表示临床获益显著，3表示中等，1或2表示低程度）

科学学会对一线治疗的建议（如图1，表1）：

对于没有免疫治疗禁忌证的HCC患者，一线治疗首选“T+A”方案。对于可能禁忌使用贝伐珠单抗的高风险胃肠道出血患者，可使用tremelimumab+度伐利尤单抗作为“T+A”方案的替代方案。对于有免疫治疗禁忌证的患者，一线治疗可选抗血管生成靶向药物。

科学学会对二线治疗的建议（如图1，表1）：

在一线治疗采用“T+A”方案后，根据专家共识建议使用多靶点TKIs；在一线治疗采用tremelimumab+度伐利尤单抗治疗后（该方案刚发表不久，尚未纳入多数指南），没有明确的建议；在一线采用索拉非尼或仑伐替尼后，指南二线支持使用卡博替尼、瑞戈非尼或雷莫西尤单抗（AFP＞400 ng/mL）作为首选。AASLD、ASCO、NCCN、和AGA指南也将免疫治疗作为一线治疗时不含免疫治疗的患者的二线治疗，尽管这方面的高水平证据有限。ASCO和AGA指南考虑将“T+A”方案作为一线使用TKI治疗进展后的HCC患者的二线治疗。

靶免联合方案与TKI治疗晚期HCC的临床获益及安全性荟萃分析

在荟萃分析中，研究者纳入了多项试验的2397例患者，比较了不同靶免联合方案与索拉非尼的治疗结局。可以看到，与索拉非尼相比，以“T+A”方案为代表的靶免联合方案的疾病进展风险显著降低。在分析不同方案的安全性时，研究者使用指南的标准治疗“T+A”方案作为比较对象，结果显示，与多种靶免/靶向治疗方案相比，“T+A”方案的治疗相关不良事件（TRAEs）风险明显更低，严重TRAEs的相对风险（RR）也更低。

综上所述，“T+A”方案是HCC一线治疗的首选；小分子TKI是存在免疫治疗禁忌证患者的替代选择。tremelimumab联合度伐利尤单抗的抗肿瘤作用及其目标人群（有胃肠道出血风险的患者）仍有待进一步确定。该报道有助于临床医生做出治疗决策，并指导其应对快速发展和复杂的治疗环境。

上下求索，攀援不已，“T+A”方案为肝癌转化治疗提供新思路

除了晚期HCC患者的治疗，靶免联合方案还常常用于围手术期患者的治疗。近年来，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物治疗除了在晚期HCC治疗方面显示出较高的有效率，显著延长了患者的生存期，也为序贯外科根治性手术提供了可能。

IMbrave150研究证实^4,5：“T+A”方案一线治疗的完全缓解（CR）率高达8%，部分患者有机会达到临床治愈。其中，肿瘤缓解与“T+A”方案治疗预后成正相关，对于ITT人群，中位总生存期（mOS）达19.2个月，RECIST1.1评估的客观缓解率（ORR）30%，“T+A”方案高效缩瘤，助力手术。此外，研究还显示“T+A”方案耐受性好，对肝功能影响较小，使患者报告生活质量和肝功能恶化的时间明显延迟，治疗期间能维持良好的肝功能，为根治性治疗提供机会，并保障手术安全。

基于协同增效的作用机制、高效缩瘤、以及肝功能维持等优势，《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》、《基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）》均推荐“T+A”方案作为HCC的转化治疗方案^3,6。

另外，HCC术后复发是影响患者术后长期生存的重要因素。目前，以靶向药物、免疫检查点抑制剂为代表的系统抗肿瘤治疗或联合应用的辅助治疗策略正在积极探索中。已有数据（IMbrave050研究）表明7，与最佳支持治疗相比，HCC患者在切除或消融后接受“T+A”方案辅助治疗的无复发生存期更长，这是早期HCC治疗的一个重大突破。

小结与展望

我国中晚期HCC患者基数庞大，病情复杂，预后较差，改善患者治疗结局是目前肝脏肿瘤学界迫切想要解决的难题，也是《“健康中国2030”规划纲要》减低重大疾病死亡率的主攻方向。新治疗模式的兴起为中晚期HCC治疗开辟了更多探索方向，特别是近来靶免联合模式展现出了令人鼓舞的成果；展望未来，靶免联合方案，或叠加其他适用的局部治疗有望形成进一步的立体治疗方案，从而使更多患者收获长期生存。