显微镜下看ALK：ALK TKIs疗效大比拼——贝叶斯网状meta分析为您一探究竟

前言

“Meta”这一词最近很流行！近年来，越来越多的科研领域热衷于Meta分析探索。什么是Meta分析？网状Meta分析又是什么？为什么网状Meta分析这么火？今天这篇文章以ALK TKIs为例，来为大家对网状Meta分析一探究竟。

一、网状meta分析是什么？

Meta分析是针对同一科学问题的研究结果进行综合合并的统计方法，传统的meta分析只能比较两种干预因素直接比较的研究，当不存在直接比较的研究，或是直接比较的原始研究数量较少或研究质量较低，或需要比较2种以上的干预措施时，则需要进行网状meta分析^[1]。

网状meta分析主要包括以下两种情况：

01 调整间接比较

当不存在直接比较情况下，基于共同对照对多个干预措施进行比较，例如图1研究^[2]中比较阿来替尼与 布格替尼的疗效；

02 混合治疗效应

当同时存在直接比较和间接比较时，整合直接比较与间接比较结果，同时分析多个干预措施的 Meta分析，例如图1研究中比较全部六种治疗手段的疗效，并可根据疗效对治疗手段进行排序，进而提示最佳治疗措施。

图1 ALK 重排阳性晚期NSCLC六种治疗的网状关系图

直线表示直接比较；虚线表示间接比较

二、贝叶斯网状meta分析的优势

根据对总体分布参数的不同观点，统计分析可以大致分为两个派别：频率学派和贝叶斯学派。

简单来说，频率学派不假设任何的先验知识，不参照过去的经验，按照当前的样本信息对总体进行推断。传统频率法在统计分析时要求一定的样本量、达到一定的检验效能才能得到较为稳定的结果；频率法只是针对当前的样本信息进行统计推断，统计分析阶段并不考虑既往的经验；并且频率法在应对一些复杂模型是无能为力的。

而贝叶斯学派要根据以往的知识经验，事先假设一个先验分布（以往的知识经验），根据当前样本信息不断修正先验分布，从而获得后验分布（新知识），更新后的新知识又可以作为先验信息开启新一轮的学习，不断迭代使其接近真实情况。

贝叶斯统计和推断具有以下优势：

01

更加灵活，是动态发展的，每一次的后验（新知识）都可以成为下一次的先验（以往的知识经验），例如贝叶斯应用于构建疾病诊断和风险预测模型；

02

由于考虑了既往的经验，贝叶斯统计可以减少样本量，或者在小样本量研究也能提供稳定的结果，例如贝叶斯应用于临床试验设计和统计分析；

03

随着马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）方法的应用和WinBUGS系列统计软件的不断升级，使得贝叶斯处理复杂模型更为快速简洁，例如贝叶斯应用在多干预措施的网状meta分析中^[3]。

三、ALK重排阳性晚期NSCLC治疗网状meta分析解读

近期，有3篇围绕ALK重排阳性晚期NSCLC的网状meta分析出炉，所使用的模型均为贝叶斯模型。3篇文章综合比较了ALK重排阳性晚期NSCLC治疗药物的疗效，分别比较了包括布格替尼在内六种^[2]（图2A）、七种^[4]（图2B）、七种^[5]（图2C）治疗药物疗效，具体药物见下方网状关系图。其中网状关系图中实线表示存在直接比较研究，虚线表示间接比较。

表1 研究详细信息

*：该研究中针对PFS的排序指标为排序概率，结合≥3级不良事件评估的排序指标为SUCRA

图2 网状关系图

传统meta分析只能比较两种干预措施的优劣，而网状meta分析的主要功能就是对相同研究目的多种干预措施进行综合比较和排序。目前有多种方法可用于网状meta分析排序，例如中位排序、均值排序、排序概率、累积排序概率、累积排序概率图下面积(surface under the cumulative ranking, SUCRA)、p-score等等。

3.1 排序概率——以ALK重排阳性NSCLC亚裔人群为例

排序概率：是一个药物排在每一个位置的概率，基于贝叶斯框架，在每个马尔科夫链蒙特卡罗循环中，根据每个干预措施的估计效应进行排序，某药物排在第一位的循环数所占比例为其排在第一位的概率，依此可计算排在第二位、第三位等等的概率。以下研究Jinghao Tao采用排序概率进行药物疗效评估。

Jinghao Tao等人对ALK重排阳性NSCLC患者一线治疗药物疗效进行了贝叶斯网状meta分析^[4]，采用排序概率对六种药物在亚洲患者中的疗效进行了排序，结果发现亚洲患者中，布格替尼PFS疗效排名最高的可能性最大，其次是阿来替尼和洛拉替尼。图3为六种治疗药物的排序概率图，根据药物的疗效进行排序，纵坐标表示该药物在此排位的概率和可能性，结果可见布格替尼排在第一位的概率最大。

图3 ALK重排阳性晚期NSCLC亚洲患者治疗药物的PFS排序概率图

3.1 SUCRA方法——以ALK阳性NSCLC脑转移人群为例

SUCRA计算公式如下^[6]：

其中，j 为某个治疗措施，a为比较的治疗措施总数，b为排序，依次为1，2，……，a。

计算过程可简单描述为以下步骤：

以图3研究中布格替尼为例，首先分别计算每一个排序位置上六种治疗措施的概率，具有最高概率排在第一位的治疗措施为布格替尼，其概率为0.47，然后计算六种措施排在第二位的概率，布格替尼排在第二位的概率为0.29，累积概率为0.47+0.29=0.76；

计算六种措施排在第三位的概率，布格替尼排在第三位的概率为0.23，累积概率为0.76+0.23=0.99，依此类推至计算六种措施排在最后一位的概率，布格替尼排在最后一位的概率为0；

将每个措施前5个累积概率相加求和，布格替尼的累积概率和为0.47+0.76+0.99+0.99+0.99=4.2；

进而利用累积排序概率可计算出每个干预措施的SUCRA，布格替尼的SUCRA等于4.2/5=0.84。SUCRA越高意味着相应干预措施疗效越好，排序越靠前，可用于定量比较各个治疗措施的疗效。

肺癌有较高的比例发生脑转移，因此Binghao Zhao等人的另一篇文章基于病情严重程度影响治疗效果的考虑，分析了ALK阳性NSCLC脑转移患者治疗药物的疗效比较^[5]，根据SUCRA对六种治疗措施在脑转移患者中的ORR进行排序，布格替尼的排名最高（图4）。其中，结果中的SUCRA为累积排序概率图下面积(surface under the cumulative ranking, SUCRA)，值介于0和1之间，当SUCRA为1时提示干预措施一定排在第一位，为0时提示干预措施一定排在最后一位。

图4 ALK重排阳性晚期NSCLC脑转移治疗药物ORR SUCRA排序图

Koichi Ando等人也根据是否存在中枢神经系统转移进行了亚组分析（图5）^[2]，结果与上一篇研究类似，布格替尼在ALK阳性NSCLC脑转移患者中，PFS疗效位列第二位，SUCRA为0.88，且与洛拉替尼疗效之间不存在统计学差异，提示布格替尼是ALK阳性脑转移患者有希望的治疗选择。

图5 ALK阳性NSCLC脑转移患者中治疗药物PFS疗效SUCRA排序

四、总结

贝叶斯网状Meta分析可以结合直接比较和间接比较，综合分析多种治疗措施的疗效优劣，并能提供较传统频率法meta分析更准确的结果。基于贝叶斯网状meta分析及亚组分析结果显示，布格替尼在亚洲ALK阳性NSCLC患者中PFS疗效最佳，在ALK阳性NSCLC脑转移人群中ORR疗效最佳，PFS疗效较好。以上结果提示布格替尼有望成为ALK阳性NSCLC亚洲患者和脑转移患者有效的治疗措施，为布格替尼的临床应用提供了高级别的证据。

仅供医疗专业人士使用

审批编号:CAPROM/CN/BRIG/0141

审批日期:2023.04