镇静助眠药升高跌倒风险？自身对照研究提出质疑

医脉通导读

跌倒通常是素因与诱因复杂交互作用的结果，使用镇静助眠药被单独列为重要的危险因素。然而，既往研究往往没有考虑疾病（如，失眠）的混杂效应。

本项覆盖超过四百万人的大规模自身对照研究显示，对于≥40岁个体而言，跌倒相对风险最高的时间段并非使用镇静助眠药之后，而是用药前0-3个月。对于更年轻的患者而言，使用镇静助眠药后的跌倒风险甚至低于基线。

可以推测，使用镇静助眠药前跌倒风险的升高可能与失眠有关，而镇静助眠药治疗似乎降低了这一风险。换言之，跌倒可能并非镇静助眠药的副作用，反而可能正是需要使用此类药物的原因之一。

————————

医脉通编译，未经授权请勿转载。

全世界每年约发生1.71亿次跌倒事件，严重时可导致骨折。髋部骨折是老年人跌倒最常见的严重不良后果，危害深远，常被称为“人生最后一次骨折”。

尽管跌倒通常是素因与诱因复杂交互作用的结果，但镇静助眠药往往被单独列为重要的危险因素。此类药物存在协调性及注意力受损、肌肉无力、嗜睡等副作用，似乎可以解释其与跌倒风险升高的相关性。

然而，既往研究的一个重要局限性在于未考虑疾病的混杂效应。有研究者认为，真正升高患者跌倒风险的是失眠本身，而非药物；另有研究显示，与基线跌倒风险较低的个体相比，基线跌倒风险较高者更容易被处方苯二氮䓬。在这一背景下，比较同一个体用药前后情况的自身对照研究可以在很大程度上消除混杂因素的影响。

研究简介

一项9月4日在线发表于Acta Psychiatr Scand.的自身对照病例系列研究中，丹麦哥本哈根大学Maarten Pieter Rozing及其合作者以用药至少一年前为基线参照，评估了新使用苯二氮䓬、Z药、褪黑素的个体在用药前后的跌倒及骨折风险。

简言之，本项研究纳入了随访开始时（2003年1月1日）生活在丹麦的全部4,598,819名15岁及以上个体，并排除了当前或既往使用过苯二氮䓬、Z药、褪黑素的1,002,208人。另外3,576,111人中，有699,335人（女性53.6%）在2003年-2016年间曾使用上述镇静助眠药。

研究预设了六个时间段，即用药前12-24个月（基线参照）、用药前3-12个月、用药前0-3个月、用药后0-3个月、用药后3-12个月、用药后12-24个月，评估了同一名个体在不同时间段的跌倒及骨折相对风险，使用发病率比（IRR）表示。研究主要及次要转归分别为基于医院登记信息的跌倒及骨折。具体研究设计及统计学分析方法详见文献原文（开源）。

研究结果

699,335名首次使用镇静助眠药的个体中，62,105人（8.7%）发生过跌倒， 36,808（5.2%）发生过骨折。

图1 以用药前12-24个月作为基线参照，首次使用镇静助眠药的个体在六个预设时间段内发生跌倒的相对风险

跌倒风险方面，男性IRR略高于女性，≥70岁个体IRR高于＜40岁个体。

对于≥70岁个体而言，相比于基线，用药前0-3个月跌倒IRR最高，男性为4.22（95% CI, 3.53-5.05），女性为3.03（95% CI, 2.59-3.55）；其次是用药后0-3个月，男性为2.96（95% CI, 2.41-3.65），女性为1.72（95% CI,1.43-2.06）。如果以用药前0-3个月作为参照，结果基本相似。

表1 缩窄用药前后时间窗的敏感性分析结果

敏感性分析中，将用药前后3个月的时间窗缩窄至2个月或1个月后，发现临近镇静助眠药治疗开始时跌倒IRR最高。

对于40-69岁个体而言，只有用药前0-3个月的跌倒风险高于基线，用药后与基线无显著差异。对于15-39岁个体而言，用药后的跌倒风险甚至低于基线。骨折呈现与跌倒类似的数据模式，但IRR数值总体更大。

图2 以用药前12-24个月作为基线参照，≥70岁个体在六个预设时间段内发生跌倒（A）及骨折（B）的相对风险

对于几乎所有药物（长效苯二氮䓬、短效苯二氮䓬、地西泮、褪黑素、奥沙西泮、Z药）而言，≥70岁个体用药前0-3个月跌倒及骨折风险均最高。唯一例外是阿普唑仑，该药在全部时间段内均与骨折风险升高无关。

讨论与结论

本项研究显示，对于≥40岁个体而言，跌倒相对风险最高的时段并非使用镇静助眠药后，而是用药前0-3个月。事实上，既往研究显示客观及主观睡眠不足均与跌倒有关。可以推测，开始使用镇静助眠药前，跌倒风险的升高可能与失眠有关，而镇静助眠药治疗似乎降低了这一风险。

换言之，跌倒可能并非镇静助眠药的副作用，反而可能是需要使用此类药物的原因之一。尽管镇静助眠药相关跌倒风险仍不能被轻视，但在评估患者的跌倒风险时应考虑药物之外的其他因素，如原发病。

本项研究的主要优点在于样本量大，足以基于性别和年龄开展分层分析，且样本代表性良好。局限性包括无法得到因果关系、某些时变混杂因素未能充分调整，可能遗漏了严重度较轻以至于不需要求医的跌倒事件、未能将死亡作为竞争风险加以考虑等。

文献索引：Rozing MP, Wium-Andersen MK, Wium-Andersen IK, Jørgensen TSH, Jørgensen MB, Osler M. Use of hypnotic-sedative medication and risk of falls and fractures in adults: A self-controlled case series study. Acta Psychiatr Scand. 2023 Sep 4. doi: 10.1111/acps.13610IF: 6.7 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 37665682.