肿瘤月旦评｜不容错过，消化系统肿瘤8月最新进展一览

前言

近年来肿瘤相关领域的发展迅速，及时掌握领域进展对临床医生和科研人员都大有裨益。然而，相关文献浩如烟海，如何准确把握各领域的最前沿动态是一个烧脑而又不可忽视的问题。基于此，医脉通肿瘤科特推出『肿瘤月旦评』栏目，精选各领域的重磅研究，带读者尽览领域发展脉络，遍观前沿热门动态。

本期文章的关注领域为消化系统肿瘤，小编精选了肿瘤及消化系统肿瘤高分期刊（如下表）8月所发布的文章，筛选出9项重磅研究，共涉及结直肠癌、胃食管癌、肝细胞癌和胰腺癌，以飨读者。

结直肠癌

MEDITREME研究：拨云见日，双免联合化疗在RAS突变型MSS转移性CRC患者一线治疗中的应用

Nature Medicine（IF:82.9）

PMID：37563240

MEDITREME研究是一项Ib/II期试验，旨在探索度伐利尤单抗+tremelimumab（曲美木单抗）联合化疗在MSS型结直肠癌（CRC）患者中的疗效和安全性，其中Ib期研究的主要终点为安全性，II期研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。

研究共纳入57例患者，针对其中48例RAS突变型MSS患者进行了疗效分析。安全性分析显示，3/4级不良事件（AE）的发生率为67%（38例），未发生5级AE，治疗毒性主要与化疗相关。

研究的II期阶段到达了其主要终点，中位随访36个月时，3个月、6个月、12个月和24个月的PFS率分别为90.7%、60.4%、26.9%和6.7%，中位PFS为8.2个月。6个月、12个月和24个月的OS率分别为95.8%、81.1%和57.6%，中位总生存期（OS）未达到。总缓解率（ORR）为64.5%，其中完全缓解（CR）率为12.5%，疾病控制率（DCR）可达93.7%。

研究提示双免联合化疗是MSS患者潜在的治疗治疗策略之一，具有值得期待的临床疗效。

PANDA研究：对于老年CRC患者，帕尼单抗+mFOLFOX vs. 帕尼单抗+5-FU+LV，孰优孰劣？

Journal of Clinical Oncology（IF:45.3）

PMID: 37535876

PANDA研究是一项开放标签、随机、II期临床试验，旨在评估≥70岁且既往未经治疗的不可切除RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者，应用帕尼单抗+氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙（LV）+奥沙利铂（mFOLFOX，A组，n=91）对比帕尼单抗+5-FU+LV（B组，n=92）的疗效和安全性。主要研究终点为PFS。

中位随访50个月时，A组与B组的中位PFS分别为9.6个月和9.0个月（p＜0.001），ORR分别为69%和52%，中位OS分别为23.2个月和22.0个月。

两组＞2级化疗相关不良事件的发生率分别为60%和37%。

该研究表明，两种方案在老年CRC患者中均存在临床抗肿瘤疗效，帕尼单抗+5-FU+LV的安全性优势更为显著。

MSS型CRC患者的一线免疫治疗新选择——信迪利单抗+贝伐珠单抗+XELOX

Eclinicalmedicine（IF:15.1）

PMID: 37554125

该研究为开放标签、单臂、II期试验，共纳入RAS突变型MSS患者25例，治疗方案为信迪利单抗+贝伐珠单抗+卡培他滨+奥沙利铂（XELOX，又称CAPOX），主要研究终点为ORR和AE。

ORR为84%，其中2例CR，19例部分缓解（PR），DCR为100%，中位PFS为18.2个月。

最常见的任意级别治疗相关不良事件（TRAE）包括贫血（80%）、中性粒细胞减少（80%）和手足综合征（56%），最常见的3/4级TRAE包括中性粒细胞减少（12%）和谷丙转氨酶（ALT）升高（8%）。

经治疗后，部分RAS突变型MSS患者肿瘤免疫微环境得到改善，转变为“热肿瘤”。

该研究提示，信迪利单抗+贝伐珠单抗+XELOX疗效良好且安全性可控，且存在可改善“冷肿瘤”患者免疫微环境的潜力。

医脉锐评

晚期CRC患者的免疫治疗应用堪称“冰火两重天”，一边是高度微卫星不稳定（MSI-H）患者极佳的生存改善，一边则是MSS患者令人惋惜的疗效结果。鉴于MSS患者极高的占比（＞90%），如何改善此类患者的免疫治疗获益已经是极为严峻的现实挑战。

包括里程碑式REGONIVO研究在内，多项临床试验从多个方向对靶免联合、靶免联合化疗等策略进行了探索，然而其结果存在较大差异，尚无法形成公认的标准治疗策略。

本期文章纳入的两项研究，从双免+化疗和靶免+化疗的角度探索了MSS患者的免疫治疗策略，两项研究均取得了令人振奋的结果。这提示我们，尽管MSS患者的免疫治疗应用之路可能还要应对更多挑战，但曙光或许已在眼前。

此外，考虑到多药联用的毒性，老年人等体弱CRC患者的治疗选择应得到更多关注。历时7年之久的PANDA研究于近期公布了更新分析，相信会为此类患者的临床治疗提供更多可靠证据。

胃食管癌

GLOW研究：徐瑞华教授领衔，晚期胃癌一线治疗的新选择

Nature Medicine（IF:82.9）

PMID：37524953

GLOW研究是一项随机、对照、全球、III期临床试验，探索了Claudin18.2（CLDN18.2）单抗Zolbetuximab联合CAPOX在CLDN18.2阳性HER2阴性胃或食管胃结合部腺癌（GC/GEJC）一线治疗中的应用。

研究共覆盖160多个中心，其中约25%的中心位于中国。研究共纳入507例患者，随机（1:1）分配接受 Zolbetuximab+CAPOX（n=254）或安慰剂+CAPOX（n=253）治疗。主要研究终点为PFS，关键次要终点为OS。

治疗组和对照组的中位PFS分别为8.21个月和6.80个月（HR=0.687；P=0.0007），达到主要终点。两组的中位OS分别为14.39个月和12.16个月（HR=0.771；P=0.0118）。治疗组和对照组中，≥3级治疗急性不良事件（TEAE）的发生率分别为72.8%和69.9%。

Zolbetuximab+CAPOX是CLDN18.2阳性HER2阴性GC/GEJC患者潜在的一线治疗新选择。

探索不止，免疫联合同步放化疗在GC/GEJC围手术期治疗中的应用

Nature Communications（IF:16.6）

PMID：37580320

该研究为多中心、单臂、II期临床试验，患者接受信迪利单抗+化疗（替吉奥+白蛋白紫杉醇）+同步放化疗的治疗，于1-3周内接受手术，并在术后接受信迪利单抗+化疗辅助治疗。主要研究终点为病理完全缓解（pCR）率。

共纳入34例患者，pCR率为38.4%，中位无病生存期（DFS）为17.0个月，中位无事件生存期（EFS）为21.1个月，中位OS未达到，1年OS率为92.6%。50.0%的患者于新辅助治疗阶段发生≥3级AE。

信迪利单抗联合同步放化疗在GC/GEJC围手术期治疗的疗效可观且安全性可控，建议进行大规模临床研究以进一步探索。

NEOCRTEC1901研究：特瑞普利单抗联合放化疗在局部晚期ESCC新辅助治疗中的应用

Eclinicalmedicine（IF:15.1）

PMID：37560259

NEOCRTEC1901研究是一项单臂、II期临床试验，共纳入44例食管鳞癌（ESCC）患者。患者接受新辅助同步放化疗（44 Gy/20 f+紫杉醇+顺铂）联合特瑞普利单抗治疗，并在6-8周内接受手术。主要研究终点为pCR率。

42例患者完成手术，pCR率为50%，ypT0N+为5%，R0切除率为98%。9例患者发生3/4级AE，42例患者发生围手术期并发症，其中吻合口瘘12%，气管瘘7%，1例患者因气管瘘死亡。

与86例匹配患者的历史数据相比，未显著改善pCR率（50% vs. 36%，p=0.19），但该方案的疗效和安全性良好，可在III期研究中进行后续评估。

医脉锐评

与其他癌种相比，晚期胃癌的系统治疗进展较为缓慢。诚然，ToGA研究开创了晚期胃癌抗HER2治疗的新时代，改善了无数HER2阳性胃癌患者的生存获益。然而，ToGA研究始于2005年，距今已近20年，哪怕是从2014年该研究最后一次更新结果算起，也已历经10年之久。

而当我们翻开指南时，晚期胃癌靶向治疗的页面上却依然只有抗HER2治疗，虽然免疫治疗的成功为PD-L1阳性患者带来了更多治疗选择，但目前的治疗现状无疑是难以令人满意的。

令人期待的是，抗CLDN18.2治疗的出现改变了这一格局。SPOTLIGHT研究和徐瑞华教授领衔的GLOW研究均提示了CLDN18.2单抗优秀的疗效和可控的安全性，而其他CAR-T和抗体药物偶联物（ADC）进行的探索也纷纷公布了可圈可点的数据，胃癌靶向治疗是否即将书写新的篇章？我们拭目以待。

肝细胞癌

CARES-310研究：秦叔逵教授领衔，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在HCC一线治疗中的应用

Lancet（IF:168.9）

PMID：37499670

CARES-310研究是一项开放标签、全球、多中心、随机III期临床试验，共纳入543例既往未接受治疗的不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者，患者随机（1:1）分配接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（试验组）治疗或索拉非尼（对照组）治疗。主要研究终点为PFS。

中位随访7.8个月，试验组和对照组的中位PFS分别为5.6个月和3.7个月（HR=0.52，95% CI：0.49-0.80，单侧P<0.0001）。试验组和对照组严重TRAE的发生率分别为24%和6%，两组各发生一例治疗相关死亡事件。

对不可切除HCC患者，相较于索拉非尼，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼可显著改善患者的生存获益，或可成为此类患者的一线标准治疗新选择。

卡瑞利珠单抗+阿帕替尼±SBRT在PVTT HCC患者一线治疗中的应用

CLINICAL CANCER RESEARCH（IF:11.5）

PMID：37556120

该研究是一项多中心、开放标签、非比较、随机试验， 共纳入60例既往未接受全身治疗的合并门静脉癌栓（PVTT）HCC患者，患者随机（2:1）接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼±立体定向放疗（SBRT）治疗。主要研究终点为OS。

SBRT队列和无SBRT队列的中位OS分别为12.7个月和8.6个月，中位PFS分别为4.6和2.5个月，ORR分别为47.5%和20.0%，DCR分别为72.5%和40.0%。共13例（21.7%）患者发生≥3级TRAE。

该方案在PVTT HCC患者一线治疗中的临床获益令人振奋，且安全性可控，或可成为此类患者的潜在治疗选择。

医脉锐评

与晚期胃癌不同，晚期HCC的治疗格局发展迅速。自索拉非尼之后，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗和度伐利尤单抗+曲美木单抗已先后被NCCN指南列为一线首选推荐，提示靶免联合和双免联合策略在晚期HCC中的应用已经得到了认可。

秦叔逵教授所牵头的CARES-310试验发布于顶刊Lancet，让世界听到了中国强音。该试验获得的可以改写指南的阳性结果，不仅为晚期HCC患者提供了更多的治疗选择，也为国产创新药物注入了一剂强心针。

胰腺癌

NOTABLE研究：立足中国临床，尼妥珠单抗联合化疗或将改变K-Ras野生型转移性胰腺癌患者的治疗格局

Journal of Clinical Oncology（IF:45.3）

PMID：37647576

NOTABLE研究是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、关键性III期临床研究，共纳入K-Ras野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者92例，患者随机（1:1）接受尼妥珠单抗+吉西他滨或安慰剂+吉西他滨治疗。主要研究终点为OS，关键次要研究终点为PFS。

试验组和对照组的中位随访时间分别为57.6个月和16.6个月，两组的中位OS分别为10.9个月和8.5个月（HR=0.66，95% CI：0.42-1.05，log-rank P=0.08），中位限制性平均生存时间（RMST）分别为18.05个月和11.14个月（HR=0.62，95% CI：0.40-0.97，P=0.036）。

试验组和对照组药物不良反应（ADR）的发生率分别为69%和65%，严重ADR的发生率分别为2%和4%，未见4级及以上AE。

在局部晚期或转移性K-Ras野生型胰腺癌患者中，尼妥珠单抗+吉西他滨可改善患者的OS和PFS，且安全性良好。

医脉锐评

相比黑色素瘤、肺癌等“热肿瘤”，胰腺癌的免疫治疗进展极为缓慢，只有少部分符合条件的患者可以接受免疫检查点抑制剂的治疗，可谓当之无愧的“冷肿瘤”。而更为雪上加霜的是，胰腺癌的靶向治疗进展也不容乐观，仅有部分携带K-Ras G12C突变或NTRK基因融合或BRAF V600E突变的患者存在有限的靶向治疗选择。因此遍览各大诊疗指南，局部晚期和转移性胰腺癌的系统治疗依然处于“化疗当家”的状态。

K-Ras是胰腺癌常见的驱动基因，既往的国际报告表明约15%的胰腺癌为K-Ras野生型，而基于中国患者群的研究提示，中国患者的K-Ras野生型比例可能更高，可达17%左右。针对这一数量庞大的患者群，秦叔逵教授和李进教授主导的NOTABLE研究为其提供了化疗以外的选择。

尽管胰腺癌的预后依然很差，但正如《道德经》所言，九层之台起于累土，千里之行始于足下。在我们攻克胰腺癌这一“癌王”的征程上，照亮我们前行之路的，或许正是NOTABLE研究们发出的点点星光吧。