从“严格把控”的临床试验到“包罗万象”的真实世界——新一代原研TPO-RA临床应用的“四问四答”

原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种以血小板数目减少为主要特征的自身免疫性疾病。糖皮质激素是ITP患者的标准一线治疗药物¹，但仅20%的患者能获得长期应答²。对于一线治疗后复发或难治性（R/R）的ITP患者，血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）因其高应答率、迅速起效等优势，为ITP患者提供了一种前景广阔的治疗选择³。

海曲泊帕是我国自主研发的新一代口服、小分子、非肽类TPO-RA⁴，于2021年6月在中国获批用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性ITP成人患者，使血小板计数升高并减少或防止出血（仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的ITP患者）⁵。海曲泊帕在临床试验中的数据优异，那真实世界中海曲泊帕的推荐起始剂量、治疗时间和治疗时机等如何？这些问题都是临床实践中亟需解答的。2023年欧洲血液学会（EHA）年会上发布的海曲泊帕治疗ITP的真实世界研究给我们解答了这些疑惑，对临床实践具有重大的指导作用。

海曲泊帕的推荐起始剂量是多少？

陆军军医大学新桥医院张曦、冯一梅团队开展的一项研究⁶观察了真实世界中海曲泊帕治疗50例R/R ITP患者的疗效和安全性。海曲泊帕起始剂量为2.5或5.0mg/d。主要终点是治疗4周、8周和12周后的应答患者比例。次要终点是海曲泊帕治疗的安全性（图1）。50例患者中，35例采用海曲泊帕5mg/d起始剂量，15例采用了海曲泊帕2.5mg/d起始剂量，但这15例中11例治疗2周后仍无应答，随后增加剂量至5.0mg/d后获得临床缓解，因此建议临床中ITP治疗时采用5.0mg/d起始。河南省肿瘤医院周虎团队开展的另一项单中心研究⁷也得出相似的结论：在成人及大体重儿童患者中，海曲泊帕起始剂量5mg/d可更快提升血小板水平，减少出血风险。《海曲泊帕临床应用指导原则》⁴亦建议在临床应用中，对于出血严重的急需提升血小板的患者，建议海曲泊帕的起始剂量为5.0mg，保证大多数患者能够快速有效提升血小板水平。

图1张曦、冯一梅团队的研究流程图

海曲泊帕的治疗时间与疗效的关系如何？

张曦、冯一梅团队的研究中海曲泊帕治疗ITP的中位起效时间为7天，治疗两周后平均PLT值达到96×10⁹/L。治疗4、8和12周时的血小板应答率分别为46%、67%和71%（图2），平均PLT值分别为83、91和104×10⁹/L（图3）。应答率和血小板计数水平随海曲泊帕用药时间延长而提升，表明持续治疗的重要性。

图2 所有患者的血小板应答率变化

图3 所有患者的血小板水平变化

海曲泊帕的治疗时机如何把握？

海曲泊帕真实世界研究中，50例患者既往中位治疗线数为2（1-5），亚组分析显示有13例是将海曲泊帕作为二线治疗。这13例患者治疗4周、8周和12周时的应答率分别为56%（5/9）、71%（5/7）和70%（7/10），中位血小板计数分别为72×10⁹/L、110×10⁹/L、82×10⁹/L，提示海曲泊帕使用越早，临床效果越好（图4）。TPO-RA的早期使用也得到《2021意大利共识建议：免疫性血小板减少症血小板生成受体激动剂的二线用药》的推荐⁸：糖皮质激素早期转换TPO-RA具有避免患者激素滥用和改善长期临床结果的双重优势。

图4 不同亚组患者血小板计数变化

其他TPO-RA药物无效患者转换为海曲泊帕的疗效如何？

张曦、冯一梅团队的研究亚组分析显示，50例患者中有8例患者既往使用艾曲泊帕治疗后无应答进而转换为海曲泊帕治疗，其中7例获得了临床缓解，应答率达88%。转换后第4、8、12周中位血小板计数变化如图4。可见，对艾曲泊帕不敏感的患者依然能从海曲泊帕治疗中明显获益。ITP患者对于TPO-RA转换治疗有效，不存在交叉耐药。另一项综述⁹也得出相似的结论：该综述统计了已发表的研究，总计报告了401例转换TPO-RA治疗的ITP患者，77.5%的患者转换后能获得有效的血小板应答，转换TPO-RA用药总体有效率在50%~100%之间。

总结

海曲泊帕真实世界研究是临床医生对亟需解答问题的探索，可为临床中海曲泊帕初始剂量的选择、治疗时间与疗效的关系、治疗时机的把握，以及在一种TPO-RA治疗无效时如何转换治疗等问题提供了重要参考。期待今后有更多前瞻性及真实世界研究进一步验证海曲泊帕的疗效，让更多ITP患者获益。基于上述研究中优秀的数据，ITP患者的美好未来指日可待。