创新引领新骼局：纳鲁索拜单抗全球首个IgG4 RANKL抑制剂正式获批上市！

骨巨细胞瘤是临床上常见的原发骨肿瘤之一。肿瘤刮除术是骨巨细胞瘤最主要的外科治疗方式，但术后复发率较高；部分患者由于肿瘤巨大不能采取刮除的治疗方式，往往需要切除肿瘤侵犯的骨骼，然后用金属制作的人工关节进行重建，这些患者的治疗是临床医生面临的难点与挑战。2023年9月6日，石药集团自主研发的国家1.1类新药、首个IgG4 RANKL抑制剂纳鲁索拜单抗（商品名：津立泰）适应证申请正式获得国家药品监督管理局批准，用于不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤成人患者。

本次适应证的获批，将为临床骨肿瘤及肿瘤骨转移患者带来更多获益，为临床提供更优治疗方案。基于此，医脉通特邀北京积水潭医院牛晓辉教授接受采访，为我们解析我国骨巨细胞瘤的治疗现状、纳鲁索拜单抗适应证的获批意义及应用前景。以下整理访谈精粹，以飨读者。

医脉通：骨巨细胞瘤是一种局部呈侵袭性生长的原发性骨肿瘤，能否请您谈谈目前我国骨巨细胞瘤的治疗现状？您认为目前存在哪些难点和痛点？

牛晓辉教授：骨巨细胞瘤是一种原发的骨肿瘤，介于良性肿瘤和恶性肿瘤之间，是交界性骨肿瘤。其发病率，在我国骨巨细胞瘤约占所有原发骨肿瘤的13.7%。骨巨细胞瘤发病部位主要集中于四肢长骨骨端及中轴骨和骨盆骨，靠近关节，肿瘤较大时往往影响关节活动。骨巨细胞瘤不治疗，肿瘤可持续增大，甚至出现病理骨折。若治疗不及时，残留骨质变少，肿瘤的治疗可能不得不从刮除改为切除。在某些情况下，甚至可能需要截肢进行治疗。

骨巨细胞瘤目前治疗手段包括手术、放疗、药物治疗等。手术是主要治疗手段，其中肿瘤刮除术是骨巨细胞瘤手术治疗中最常用的方法，但肿瘤刮除术后复发率高达10%~40%，且多发生于术后2年以内。同时，若肿瘤巨大，与周围组织、血管关系密切，切除后可能会引起功能受损或严重并发症。放疗在一定程度上可控制肿瘤的生长，但存在放疗后并发症及潜在的肉瘤样恶变风险。药物治疗选择有限，曾经应用最多的是双膦酸盐，现在药物治疗聚焦在RANKL抑制剂方面。

医脉通：骨巨细胞瘤药物治疗领域再添喜讯，基于您牵头的JMT103CN03研究，纳鲁索拜单抗获批用于不可切除的骨巨细胞瘤患者，能否请您解读下这项研究的主要研究结果及临床价值？

牛晓辉教授：纳鲁索拜单抗是一种RANKL抑制剂。JMT103CN03研究是一项评价纳鲁索拜单抗治疗不可切除或手术困难的骨巨细胞瘤患者疗效和安全性的单臂、开放、多中心、Ⅰb/Ⅱ期临床研究。研究纳入了来自北京积水潭医院、北京大学第三医院、中国人民解放军总医院、四川大学华西医院、复旦大学附属肿瘤医院等全国30多家中心的135例不可切除（不可切除指无法通过外科手术将肿瘤彻底切除）或手术困难（手术困难指可以通过外科手术将肿瘤彻底切除，但彻底切除可能造成严重的功能障碍或并发症）的骨巨细胞瘤患者。

研究结果显示，纳鲁索拜单抗用于不可切除或手术困难的骨巨细胞瘤患者12周的肿瘤的反应率高达93.3%。独立审查委员会(IRC)基于ICDS标准评估的疗效可评估分析集人群的疾病控制率（DCR）达100%，客观缓解率（ORR）为85.8%。

纳鲁索拜单抗起效迅速，IRC基于影像学评估的至肿瘤反应中位时间仅为0.95个月。研究中 81.5%的手术困难者经过药物治疗后接受了手术治疗，首次给药至手术切除中位时间为2.92个月。经过纳鲁索拜单抗治疗后，肿瘤边界变得清晰，给手术操作带来很多便利。在安全性方面，无严重不良反应发生，患者耐受性良好。

医脉通：纳鲁索拜单抗作为我国自主研发的全球首个IgG4 RANKL抑制剂，请您谈谈它在药物分子设计和作用机制方面有哪些特点，使其在疗效和安全性上格外亮眼？

牛晓辉教授：骨巨细胞瘤导致骨破坏的主要因素是破骨细胞的无节制增生造成骨受损。肿瘤细胞分泌一种物质——RANKL，这是导致破骨细胞分化和激活的关键细胞因子。RANKL与破骨细胞前体细胞表面的RANK结合，调控破骨细胞分化相关基因的表达，促进破骨细胞的分化成熟和活化。RANKL抑制剂纳鲁索拜单抗通过阻断RANKL与破骨细胞膜上受体RANK结合，抑制RANKL-RANK信号通路，从而抑制破骨细胞的分化、活化及功能活性。因此，RANKL抑制剂纳鲁索拜单抗可治疗与RANKL-RANK信号通路活化有关的骨质溶解及肿瘤生长等疾病，如骨巨细胞瘤、实体瘤骨转移、多发性骨髓瘤骨病、骨质疏松等。

纳鲁索拜单抗是我国原研的全球首个IgG4 RANKL抑制剂，它是全人源的IgG4中和性单克隆抗体，铰链区含有两个二硫键，并通过对S228P的突变，防止Fab臂交换，使得构象均一、结构稳定。另外，纳鲁索拜单抗与RANKL的亲和力更强（结合效率提升2.5倍）。而同类药物采用的是IgG2的一个亚型，易发生变构。因此从结构稳定和靶点结合效率来看，纳鲁索拜单抗更具优势。

医脉通：据悉，除用于骨巨细胞瘤外，纳鲁索拜单抗还开展了用于实体瘤骨转移的研究，您认为纳鲁索拜单抗用于实体瘤骨转移的前景如何？

牛晓辉教授：80%晚期实体瘤可发生脊柱、骨盆或四肢骨转移，最常见的原发肿瘤包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌和肾癌等。骨相关事件（SREs）是实体瘤骨转移常见的并发症，发生率可达46%~64%。SREs往往会导致患者疼痛、活动障碍、严重影响患者生活质量，还可能缩短患者预期寿命，并增加医疗费用。因此预防和治疗SREs是晚期骨转移患者的主要治疗目标之一。

传统骨转移的治疗主要采用双膦酸盐类的药物。其主要作用机制是双膦酸盐在破骨细胞中聚集使得破骨细胞的活性被抑制，并诱导破骨细胞凋亡。虽然双膦酸盐在骨转移的治疗中应用时间较长，但其疗效欠佳。随着技术的不断发展，人们发现RANK-RANKL通路在破骨细胞中的重要作用，RANKL抑制剂应运而生。已有多项头对头临床试验证明，RANKL抑制剂疗效优于双膦酸盐，RANKL抑制剂已成为溶骨性疾病治疗的主流药物。纳鲁索拜单抗作为全球首个IgG4 RANKL抑制剂，也是我国自主研发的1.1类新药，有望为实体瘤骨转移的患者带来希望，但需要更多临床研究来证实其疗效。

结语

骨巨细胞瘤是一种交界性的原发骨肿瘤，具有局部侵袭性，可局部复发和远处转移，患者存在未满足的治疗需求。我国首个IgG4 RANKL抑制剂——纳鲁索拜单抗的获批将为骨巨细胞瘤患者带来更多的治疗选择和生存希望。除骨巨细胞瘤，纳鲁索拜单抗治疗目前已在肿瘤骨转移、骨质疏松症等方面进行探索，而且研究显示，纳鲁索拜单抗可显著降低骨代谢标记物水平，这意味着将来有望惠及更多患者。另外，临床治疗水平的提高离不开临床研究的探索，期待未来更多新药的问世能够为临床治疗添砖加瓦，为更多患者提供新生希望。