WCLC2023 丨王业教授：MET扩增检测—组织NGS可媲美FISH，ctDNA探索曙光初现，值得期待

间质-上皮转化因子（MET）是非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗领域的重要治疗靶点之一。MET抑制剂的出现，使得MET异常NSCLC患者获得了接受靶向治疗的机会，显著改善了该患者人群的生存获益。常见MET异常包括MET过表达、扩增和突变等。针对MET扩增，目前临床检测金标准为荧光原位杂交（FISH）检测。二代测序技术（NGS）同时也是临床常用的检测方法。不同的检测方法有各自的优缺点，如何为患者提供更加优选的检测方式是目前临床专家关注的重点问题^[1]。

9月9-12日，2023世界肺癌大会（WCLC）将在新加坡召开，此次大会报道了一项评估NGS与FISH在中国NSCLC患者中MET扩增检测一致性的研究^[2]，这或将为临床MET检测提供一定的指导依据。医脉通特邀四川大学华西医院王业教授对此项研究所带来的临床意义与思考进行点评、分析。

研究背景

MET扩增检测对于了解EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药机制至关重要。然而，组织NGS与FISH在检测MET扩增时的一致性仍有待研究。此外，在中国患者中，通过循环肿瘤DNA（ctDNA）NGS技术检测MET扩增的效能尚无充分证据。

研究设计

研究纳入一、二、三代EGFR-TKI治疗耐药出现疾病进展的患者，并对其进行组织NGS与FISH检测；同时采集患者血液样本，进行ctDNA NGS检测，以对患者进行MET扩增分析。主要终点评估组织NGS、FISH与ctDNA NGS三种不同检测平台在MET扩增检测中的一致性（FISH作为金标准，图1）。

图1 研究设计方案

研究结果

研究纳入了67例2021年12月至2023年3月期间于四川大学华西医院接受组织活检的EGFR-TKI耐药患者，其中一、二代EGFR-TKI耐药患者24例，三代EGFR-TKI耐药患者43例。研究中共有22例患者经FISH检测确诊为MET扩增，其中14例患者为MET局部扩增，8例患者为MET多体，且三代EGFR-TKI耐药患者（41.9%，18/43）MET扩增发生率明显高于一、二代EGFR-TKI耐药患者（16.7%，4/24，p=0.035）。

组织NGS与FISH检测总体一致性为83.6%（56/67）。与FISH相比，组织NGS在MET扩增检测中的敏感性和特异性分别为66.7%（14/21）和91.3%（42/46）。对于MET局部扩增，组织NGS的敏感性为78.6%（11/14），特异性为100.0%（42/42），与FISH一致性为94.6%（53/56）。对于MET多体，组织NGS的敏感性为42.9% （3/7），特异性为91.3%（42/46），与FISH一致性为84.9%（45/53）。而ctDNA NGS检测与FISH相比，在MET扩增检测中的敏感性为14.3%（3/21，三者均为MET局部扩增），特异性为100.0%（46/46）。

研究结论

与FISH相比，组织NGS在EGFR-TKI耐药NSCLC患者中MET扩增检测方面显示出了良好的一致性，灵敏度达70%左右，特异性达90%。ctDNA NGS在MET扩增检测方面的敏感性仍需进一步优化和提高。

大咖点评

MET基因位于人类第7号染色体长臂，编码MET蛋白，属于酪氨酸激酶受体，与肝细胞生长因子（HGF）结合后，可激活众多下游信号通路从而发挥促进细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭及血管生成等效应。因此，无论是在人体正常组织发育，还是肿瘤进展过程中，MET基因都发挥着重要作用。临床常见的MET异常类型包括MET ex14跳突、MET扩增及MET蛋白过表达等，均可能导致MET信号通路的异常激活，从而引起肿瘤的发生、发展^[3]。

MET扩增是指MET基因拷贝数（GCN）增加，包括局部扩增和多体两种形式，两种MET扩增形式均可导致MET mRNA水平提升，MET蛋白过表达，进而使得MET通路信号增强^[4]。临床上，NSCLC原发MET扩增发生率约为1%~5%。相比于此，MET扩增更常继发于其他驱动基因阳性NSCLC患者靶向治疗耐药后。数据显示，EGFR阳性NSCLC患者在接受一、二代EGFR-TKI或三代EGFR-TKI治疗后，分别有5%~22%与5%~50%几率出现MET扩增，进而导致患者出现耐药^[1]。

探索性Ⅰb期TATTON研究显示，经FISH检测MET阳性（GCN≥5或MET/CEP7≥2）的患者中，局部扩增和多体人群占比分别为61%与39%，不论患者MET扩增类型，奥希替尼联合赛沃替尼在MET扩增所致EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者的治疗中，均展现出一定疗效。在三代EGFR-TKI耐药人群中，局部扩增与多体患者的客观缓解率（ORR）分别为31%和28%；在非三代EGFR-TKI耐药人群中，两类患者的ORR分别为70%和57%^[5]。Ⅱ期SAVANNAH研究进一步提示，MET高扩增（FISH GCN≥10）的奥希替尼耐药患者在接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗后，可获得更好的临床获益，更加表明MET扩增检测对患者后续临床诊疗决策的重要性^[6]。

此次四川大学华西医院梁宗安教授团队所带来的这项评估NGS与FISH在中国NSCLC患者中MET扩增检测一致性比较的前瞻性小样本研究提示，EGFR-TKI耐药患者采用组织NGS进行MET扩增检测时与FISH检测展示出了良好的一致性以及较高的灵敏度（70%左右）和特异性（90%左右），为后续临床实践提供了临床依据。但遗憾的是，ctDNA NGS在MET扩增检测方面的敏感性仍需要进一步优化和提高^[2]。

此前，《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》指出，MET扩增可采用FISH和NGS进行检测。目前，FISH是临床MET扩增检测的金标准，而NGS用于MET扩增检测时仍存在一定局限。首先，NGS检测标本中往往同时包括了患者肿瘤细胞与正常细胞，这可能导致患者MET扩增拷贝数被低估，若患者肿瘤细胞MET GCN较低且标本中肿瘤细胞占比较低，甚至可能无法检测到MET扩增^[7]。其次，目前MET多体的致癌驱动性尚有争议，此类型患者接受靶向治疗的疗效亦相对较差，如何界定NGS检测结果用于区隔MET局部扩增与MET多体的临界阈值，业内目前尚无定论[7]，临床中亦存在部分NGS确认为MET多体的患者实际为MET高扩增患者。第三，当患者病理组织不可及需进行血液检测时，经ctDNA NGS确认的MET扩增人群对靶向治疗药物的敏感性仍有待进一步验证。

此前有小样本的研究提示，基于微滴式数字PCR（ddPCR）血液检测方法在MET扩增检测展现出了与FISH检测较高的一致性，这可能为MET扩增检测提供新思路^[8,9]。未来随着检测技术的不断发展，相信终有一日可为患者提供更为准确且便捷的方式进行分子检测，从而帮助患者获得更为“精准”的治疗。

除此项研究外，此次WCLC还将报道多项MET异常NSCLC相关研究，更多精彩重磅内容，敬请您持续期待与关注！