为老年CKD患者开启基因之门：个体化治疗的关键一步

    多年来，医疗专业人士普遍认为对于育龄或育龄前的慢性肾脏病（CKD）患者进行基因检查是必要的，以排除遗传性肾脏病，并为患者做出生育决策提供帮助。然而，这种观点是否正确呢？ 

      近期，Kidney international公布了一项来自于ASPREE研究的事后分析，该分析表明即便是对于70岁以上的CKD老年患者，基因检查仍然具有意义。一些微小的基因变异可能不会导致先天性肾脏病或在青少年时期发展为CKD，但是当患者年龄≥70岁时，可能被确诊为CKD。这一发现表明，如果患者/健康人群能及早接受基因检查，就能早发现、早干预、早治疗CKD。即使是老年CKD患者，如果接受了基因检查，也有可能揭示其后代发生CKD的风险。

研究设计
ASPREE研究是一项评估每日使用小剂量阿司匹林与CKD发生风险的研究。该研究的参与者均接受了基因检查，并根据检查结果出具了肾脏疾病相关性状的多基因评分（PGS）。本分析是ASPREE的事后分析，随访将从ASPREE研究的4年增至6年。

PGS是一种基因分型标准，标准来源于Axiom 2.0精准医学多样性研究。具体而言，根据参与者的性别，其基因将与人类基因库（GRCh38）的标准基因进行对比，并使用PLINK 2.0筛选基因的亲和关系，以及明确缺失部分。同时，Hardy-Weinberg系统将检出变异系数（P ＜0.00001）。通过上述方法，综合得出PGS评分。如果PGS评分越高，则说明与标准基因的变异系数越大。

值得注意的是，GRCh38是欧洲人的基因数据库，因此，该分析仅纳入了ASPREE研究中欧洲血统的参与者。

根据既往研究结果，变异位点可以将PGS可以分为PGS_GFR、PGS_CKD_S3和PGS_ACR。他们分别与估算肾小球滤过率（eGFR）＜60ml/min/1.73㎡，eGFR＜45 ml/min/1.73㎡以及UACR＞3.0mg/mmol相关。

研究的主要终点有4项。①eGFR的变化；②CKD（KDIGO标准，即eGFR＜60 ml/min/1.73㎡，或＞3.0mg/mmol,且持续3个月）；③eGFR＜60ml/min/1.73㎡；④中重度CKD，即eGFR＜45ml/min/1.73㎡。

本分析旨在评估3类PGS与研究终点事件发生之间的相关性，以明确老年患者的基因变异与CKD发生发展、eGFR和UACR水平之间的关系。

研究结果

01.基线信息

总计入组8902例参与者，平均年龄为75.0（SD，4.2）岁，54.2%为女性。总计2904例（24%）患者发生CKD，2071例患者的eGFR＜60ml/min/1.73㎡。

基线eGFR为72.9（SD，13.4）ml/min/1.73㎡，随访6年后，eGFR降至66.5（SD，14.9）ml/min/1.73㎡。在尿白蛋白肌酐比（UACR）方面，基线中位UACR为2.34（±0.8）mg/mmol，随访6年后，中位UACR增至3.93（±1.2）mg/mmol。

02.PGS与eGFR

在基线时，患者的PGS_GFR与eGFR就有较大关联。PGS_GFR每增加一个标准差，则患者的eGFR就会减少3.9ml/min/1.73㎡（95% CI，3.68~4.17；P＜0.001）。如果根据PGS_GFR将患者分为低组（PGS＜5%）、中组（也称对照组，PGS在5%~95%之间）和高组（PGS＞95%），则可发现，低组患者的eGFR偏高，而高组患者的eGFR偏低（图1）。具体而言，低、中、高三组的平均eGFR分别为81.9±11.7 ml/min/1.73㎡，72.9±13.3 ml/min/1.73㎡以及62.3±12.5 ml/min/1.73㎡。

图1 PGS_GFR和eGFR之间的关系

此外，研究还发现，随访6年后，PGS_GFR与CKD发生风险增加显著相关（OR = 1.39；95% CI，1.33~1.45），且eGFR降至60ml/min/1.73㎡以下的风险也显著增加（OR = 1.75；95% CI，1.66~1.85）。与中组参与者相比，高组发生CKD的风险显著增加（OR = 3.39；95% CI，2.83~4.06）。经基线信息校正后，PGS_GFR与CKD的发生与发展均显著相关（图2）。

图2 PGS_GFR与CKD的发生发展风险之间的关系

备注：CKDKDIGO即发生CKD的风险；CKD eGFR即eGFR＜60ml/min/1.73㎡；CKD eGFR MOD即eGFR＜45 ml/min/1.73㎡。

此外，研究人员还发现，在排除肾脏疾病家族史的个体后，PGS_GFR与CKD的发生依然相关（OR = 1.37；95% CI，1.31~1.44；P＜0.001），且AUC高达0.69（95% CI，0.67~0.70）。

03.PGS与UACR

分析后并未发现PGS_GFR变异位点与基线UACR有一定关联（图3）。然而，PGS_ACR每升高1个标准差，则UACR会升高0.30（95% CI，0.11~0.49）mg/mmol。此外，PGS_ACR每升高1个标准差，则CKD发生的风险将会增加（OR = 1.07；95% CI，1.02~1.11）。

图3 基线log UACR与PGS_GFR之间的关系

04.PGS与中重度CKD

值得注意的是，PGS_CKD_S3在本分析中可以较好地预测患者发生CKD、eGFR＜60ml/min/1.73㎡和中重度CKD的风险，其AUC均＞0.65（表1）。

表1 PGS_CKD_S3预测CKD和eGFR下降的能力

不过，PGS_GFR与CKD患者的心血管合并症的发生与发展无关

研究讨论
本研究表明，即使是年龄≥70岁的老年人群，进行基因检查仍然具有一定的临床收益。首先，根据基因变异位点可以评估老年让人群发生CKD的风险，包括eGFR下降或UACR升高的风险。其次，研究还发现，在排除肾脏疾病家族史的个体后，PGS_GFR与CKD的发生仍存在相关性，提示CKD患者的后代可能发生CKD的风险较高，或需基因检查。

众所周知，随着年龄增加，人体的肾功能将逐渐下降。然而，有些老年人的下降速率可能异于常人。如果，能够早发现CKD风险人群，则可以早干预、早治疗CKD，有利于患者的预后。除此以外，老年CKD患者如有基因变异，则提示其后代可能也有类似变异，因此可以让后代尽早接受基因检查，有利于对其进行疾病筛查，并预测后代在老年时发生CKD的风险。

实际上，PGS_GFR早已证实是一种预测CKD发生的重要工具。在一项美国人群（平均年龄54岁）的研究中，参与者的基线eGFR＞100ml/min/1.73㎡，若PGS_GFR每升高1个标准差，则发生CKD的HR为1.33。这表明，即便是对较为年轻的人群而言，PGS_GFR可以帮助医生了解、明确CKD高风险人群，或可帮助患者避免进展为CKD或中晚期CKD。

然而，本研究的人群均为欧洲人群，对比的基因库也属于欧洲人。因此，在亚洲人群中，变异位点、类型是否一致还需要更多研究。不过，许多研究都表明，基因与许多急慢性肾脏病的发生发展相关。提示，我国医生或开展相似研究，以明确我国人群中出现的特有变异位点和类型。

总的来说，基因检测可以帮助医生识别老年人群中CKD的高危人群，其次，基因检测还可以帮助医生了解老年CKD患者后代发生肾病的风险。随着基因检测技术的不断发展，基因变异的识别也有助于指导个体化的治疗选择，推动精准医学的发展。