临床突破：达雷木单抗被证实可有效治疗C3肾小球肾病合并单克隆丙种球蛋白病！

     C3肾小球肾病不是一种单一疾病，而是由一系列具有独特发病机制和进展模式的疾病组成。因此，对于C3肾小球肾病的诊断、管理和预后仍存在不确定性。目前，单克隆丙种球蛋白病与C3肾小球肾病的不良预后相关。此外，传统免疫抑制疗法已被证实无法有效治疗C3肾小球肾病合并单克隆丙种球蛋白病。那么，究竟如何治疗此类患者呢？

      2023年9月1日，Frontiers in Medicine发布了一项来自意大利的病例。该病例表明，抗癌药物达雷木单抗（Daratumumab）可以治疗C3肾小球肾病合并单克隆丙种球蛋白病的患者。

病例详情

患者，男性，38岁，因持续几周的全身水肿，于2017年7月就诊于肾内科。

01.诊断

病史：

儿童时期癫痫

体格检查：

全身水肿和高血压

实验室检查：

轻度肾功能障碍，血清肌酐水平1.2mg/dL，估算肾小球滤过率（eGFR）76ml/min/1.73㎡，血钾5.8mEq/L（中度高钾血症）。尿常规示镜下血尿400/uL，蛋白尿5g/24h，尿蛋白电泳（UPEP）0.10g/24h。血清蛋白电泳（SPEP）示低丙种球蛋白血症（5g/L；参考范围：8~17g/L），合并单克隆IgG λ峰(2.5g/L)。血清游离轻链(FLC) kappa值34.3 mg/L， λ值56 mg/L (参考范围：0.3 ~ 1.56 mg/L)。C3 与C4均较低，C3为0.37g/L（参考范围：0.9~1.8g/L），C4为0.08g/L（参考范围：0.1~0.4g/L）。其他检查正常。

肾活检：

第一次肾活检共收集14个肾小球，其中2个已完全硬化。其余肾小球均呈分叶状，系膜和毛细血管内细胞重度增生，肾小球膜呈双轮廓。免疫荧光显示弥漫性明亮C3染色(3 +)，其他免疫复合物为阴性（图1）。提示，C3肾小球肾病。

图1 第一次肾活检结果

备注：图1 a，光镜检查；图1 b，免疫荧光检查；图1 c，电子显微镜检查。

由于可能是C3肾小球肾病，因此对患者进行了补体系统遗传和血清学检查，以进一步完善诊断。除可溶性C5b9水平轻度升高（309ng/ml；参考范围：140~280ng/ml）以外，其余均为阴性。由于SPEP中存在单克隆抗体，则患者接受了骨髓活检。

骨髓活检：

未检测到肿瘤浸润，但细胞荧光分析显示有少量、表型不规则的CD138阳性浆细胞，以及多型b淋巴细胞和浆细胞。

因此，患者确诊为C3肾小球肾病合并单克隆丙种球蛋白病。

02.治疗

初始治疗为硼替佐米1.5mg/mq，环磷酰胺 300mg/㎡和地塞米松40mg。此时，患者血肌酐水平为2mg/dL，蛋白尿水平为9.4g/24h。不幸的是，患者癫痫复发，导致治疗提前终止（第2疗程期间）。

患者停药后，肾功能逐渐恶化，21年11月和12月的血清肌酐为2.7和3.1mg/dL。22年2月，患者因呼吸困难和水肿收入急诊科。血肌酐为7.7mg/dL，eGFR 8ml/min/1.73㎡，血钾5.5mEq/L，C3 仅0.6g/dL，C4正常，大量蛋白尿（7.6g/24h），镜下血尿。

鉴于上述指标异常，患者接受了紧急起始的血液透析治疗，并接受了第二次肾活检。

第二次肾活检的结果新发现了新月体，出现肾小管-间质急性肾损伤。鉴于第二次肾活检的结果，于2022年3月起始二线治疗（KDIGO标准），具体为甲泼尼松龙+环磷酰胺。首次输注，患者耐受良好，且每周接受3次血液透析。

1个月后，患者接受了第二次骨髓活检，显示单克隆浆细胞的存在，数量为正常造血细胞的5%~10%，无显著成熟延迟。此外，观察到淋巴细胞的活性渗透，提示浆细胞浸润。因此，2022年5月，患者接受了达雷木单抗治疗。患者肾功逐渐恢复，尿量增加，透析中体重改变减少，透析前各项指标有所改善。然而，C3水平却持续较低。

2022年11月，患者偶发肺炎，治疗中断。肺炎康复后，接受达雷木单抗作为维持治疗方案。治疗7个月后，患者血容量恢复正常，血清肌酐水平为3.1mg/dL，蛋白尿4g/24h，患者不再接受维持性血液透析治疗。此时，患者接受了第三次肾活检（图2）。

图2 第三次肾活检结果

备注：图2 a，光镜检查；图2 b，免疫荧光检查；图2 c，电子显微镜检查。

第三次肾活检显示，虽然肾小球依然有膜增生，但增生有所减少，炎症和急性肾小管损伤程度减轻，但依然有间质瘢痕。免疫荧光检查依然发现C3。电子显微镜检查发现，肾小球有致密沉积物沉积。

与血液科医生会诊后，决定继续使用达雷木单抗治疗，至2023年4月，第14个疗程结束后，患者肾功能稳定，肌酐水平为3.2mg/dL，蛋白尿2.5g/24h，C3、C4分别为0.82g/L和 0.28g/L。患者的血清肌酐变化曲线请见下图（图3）。

图3 患者的血清肌酐变化曲线

备注：KB为肾活检、BM为骨髓活检

病例讨论

C3肾小球肾病合并单克隆成分阳性（本例患者为合并单克隆丙种球蛋白病）是一种新近发现的疾病，其分类不明确，诊断困难。此类疾病还可能合并冷球蛋白或其他单克隆免疫球蛋白沉积。然而，患者的补体和基因检查结果通常为阴性。

一些研究发现，C3肾小球肾病通常与抗H因子抗体升高相关，提示单克隆蛋白可触发补体激活，从而导致C3肾小球肾病。但是，这种机制仅仅是推测，无确切证据。通常而言，免疫抑制剂（如环磷酰胺、吗替麦考酚酯）和单克隆抗体（如利妥昔单抗）对此类患者的疗效欠佳。而且，理论上而言，依库珠单抗对此类疾病有较好的疗效，但实际临床情况下，仅15例患者因依库珠单抗治疗受益。值得注意的是，C3肾小球肾病合并单克隆成分阳性的患者在接受肾移植的治疗后，肾脏预后不良和移植后肾病复发的风险依然较高。总之，C3肾小球肾病合并单克隆成分阳性患者的预后不佳，疾病进展和复发的风险非常高。

在如此绝望的背景下，本病例的价值得到了充分体现。首先，在该病例中，一线疗法失败后，患者得到了抗CD38和达雷木单抗的治疗，肾功能逐渐改善，并最终停止维持性血液透析治疗。其次，在整个治疗期间，患者多次接受肾脏和骨髓活检，便于全面分析疾病进展和治疗效果。

目前，C3肾小球肾病合并单克隆成分阳性的最佳治疗方案或为硼替佐米。然而，硼替佐米与神经毒性密切相关，可能不适用于有神经系统疾病（史）的患者，如本病例的患者曾在儿童时期发生癫痫，在接受硼替佐米治疗后，癫痫复发。

达雷木单抗是一种CD38单克隆抗体，用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤的成年患者。它可以与CD38结合，通过不同的免疫介导机制使细胞死亡。此外，达雷木单抗可以与膜性肾病治疗方案联用，治疗eGFR＜30ml/min/1.73㎡的患者，并使其减少透析频率或不再依赖血液透析治疗。

此外，达雷木单抗或可治疗Kappa轻链近端肾小管并合并结晶储存性组织细胞增生症（n = 1）和其他C3肾小球肾病合并单克隆成分阳性的患者，如IgG k型。这些患者对初始免疫抑制治疗无反应，但达雷木单抗可稳定其肾功能，甚至使患者不再依赖血液透析治疗。

不过，目前只有一项前瞻性研究评估过达雷木单抗在肾病患者中的疗效与安全性。纳入研究的患者为具有单克隆免疫球蛋白沉积（PGNMID）的增生性肾小球肾炎，共计10例，其中7例无既往治疗史。静注达雷木单抗，16mg/kg，每周1次，持续8周，之后每2周输注8次。中位随访12个月后发现，患者肾功能保持稳定，蛋白尿持续减少。安全性方面，总计发生5例严重不良事件，其中2例为感染。无3级或4级贫血，白细胞减少或血小板减少。

在本病例中，3次肾活检表明，在患者接受达雷木单抗治疗后，肾脏急性损伤得到恢复，虽然部分肾脏间质存在瘢痕，但无新增伤害。因此，从病理和临床指标方面揭示了达雷木单抗对C3肾小球肾病合并单克隆成分阳性疾病的疗效。

总的来说，该病例建议，对于C3肾小球肾病合并单克隆丙种球蛋白病的患者而言，达雷木单抗或可作为一线治疗方案。