FIDELITY研究事后分析表明，非奈利酮对腹型肥胖患者疗效更佳！

       肥胖是一个严重的公共健康问题，自1975年至今，全球肥胖人口增加了1倍，达到了6.5亿。与正常体重的人群相比，肥胖会增加慢性肾脏病（CKD）以及其他慢性疾病，如心血管疾病（CVD）、2型糖尿病（T2D）和高血压的发生风险。有研究表明，肥胖患者体内循环醛固酮的水平较高，因此会增加内脏脂肪中醛固酮皮质受体（MRA）的水平。醛固酮受体拮抗剂（MRAs）的作用靶点为MRA，因此，有学者认为对于肥胖患者，使用MRAs可能会获得更好的疗效，因此需要调整MRAs的剂量。

      近日，Obesity and Metabolism公布了来自丹麦著名肾脏病学家Peter Rossing团队的研究结果。该研究发现，肥胖对非奈利酮的疗效影响并不显著，因此无需调整剂量。然而，在亚组研究中，发现非奈利酮在腹型肥胖患者中的疗效更好，因此可能更适合推荐给此类患者使用。

研究设计

这是FIDELITY预先指定汇总分析的事后分析，结合了FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD2期临床研究的结果。该分析旨在明确非奈利酮对肥胖患者心肾的疗效。研究的纳入标准为CKD合并T2D的成年患者；具体定义为尿白蛋白肌酐比（UACR）在30~300mg/g之间，估算肾小球滤过率（eGFR）在25~90ml/min/1.73㎡之间或UACR在300~5000mg/g之间，eGFR≥25 ml/min/1.73㎡。在入组前4周，患者接受了最大剂量的肾素-血管紧张素抑制剂（RASI）治疗。

研究的主要终点为心血管（CV）事件，包括CV死亡、非死性心肌梗死、非致死性卒中或因心衰住院的事件（HHF）和复合肾脏结局，包括eGFR持续下降率≥57%，以及肾脏死亡。次要终点为eGFR斜率。安全性终点则为不良事件。

根据腰围（WC）、身体质量指数（BMI）、种族和性别，将患者分为低WC风险组和高/极高WC风险组。

研究结果

本分析总计入组12986例患者，其中1198例为低WC风险组（9.2%），11788例为高/极高WC风险组（90.8%）。与低WC风险组相比，高/极高WC风险组的非亚洲血统和女性占比较高，此外，有更多参与者患有心血管疾病史，参与者使用的降压药、调脂药种类和剂量更多。

1.CV终点

在高/极高WC风险组中，非奈利酮可以降低患者发生CV终点的风险（HR = 0.85；95% CI，0.72~1.47），且与低WC风险组使用非奈利酮的患者相比，无显著差异（P = 0.26）。此外，种族（亚洲人群/非亚洲人群）、BMI都不影响非奈利酮的疗效（P均＞0.05）。

2.肾脏终点

非奈利酮可以降低低WC风险组（HR = 0.98；95% CI，0.66~1.46）和高/极高WC风险组（HR = 0.75；95% CI，0.65~0.87）患者发生肾脏事件的风险，且两组之间无显著差异（P = 0.34）。在亚组分析中，性别、种族对非奈利酮的疗效无显著影响。然而，与安慰组相比，非奈利酮对WC在90~100cm之间，BMI在24~30kg/㎡患者的疗效最为显著（图1）。

图1 基线WC对非奈利酮疗效的影响

3.安全性

非奈利酮组的安全性良好，WC、BMI对其不良事件的发生风险无影响。此外，是否为亚洲人群，也不影响非奈利酮的安全性。

讨  论

在代谢综合征小鼠模型中，内脏脂肪组织的MR mRNA水平升高，人体脂肪组织的MR mRNA水平与BMI呈正相关。一项针对高血压患者的研究表明，肥胖/内脏脂肪水平与血浆醛固酮水平呈正相关。这些研究结果提示，MR水平与机体脂肪含量，特别是内脏脂肪含量密切相关。既往有研究显示，MRAs，如螺内酯和依普利酮对超重和肥胖患者的效益更大，可显著改善超重和肥胖患者心衰、心脏骤停等发生风险，并且可以减少患者的内脏脂肪水平。

那么，作为新型MRAs，非奈利酮是否有类似规律呢？本研究发现，肥胖和超重对非奈利酮的疗效无显著影响。这可能与CKD特有的“肥胖悖论”相关。肥胖的确是CKD的主要风险因素，然而，与BMI正常或偏低的患者相比，BMI较高CKD患者的短期预后更好（包括生存率）。在一项为期24个月的前瞻性观察研究中，BMI＞25kg/㎡的CKD 3~4期患者的肾功能下降速率较慢。当然，也有研究发现，BMI较高可能会影响患者血糖，加速恶化T2D合并CKD患者的肾功能。在一项仅纳入中国CKD患者的研究中，皮下脂肪与内脏脂肪之比与终末期肾脏病的发生风险相关，但不是独立预测因子。然而，上述研究并未通过腰围/腰臀比对全部参与者进行评估，即并未明确参与者是否为腹型肥胖。

那么，为什么肥胖不仅是CKD的风险因素，也可能是肾脏的保护因素呢？这是一项经典的“肥胖悖论”。CKD会影响患者食欲，减少食物摄入。对于肥胖CKD患者而言，机体会优先消耗脂肪，其次消耗体内的蛋白质，而对于体重正常\偏轻的患者而言，可能会消耗更多的蛋白质，进而造成营养不良、肌肉含量降低。所以，对CKD患者的体重控制需个体化、动态管理。

不过，该研究的参与者多为非亚洲人群，提示我国学者可开展类似研究，以明确非奈利酮对中国肥胖/超重CKD患者的具体疗效。

总的来说，该研究提示，①肥胖不影响非奈利酮的疗效；②非奈利酮可能对腹型肥胖患者的疗效更佳。