绝处逢生，点亮“黑”暗，特瑞普利单抗引领中国黑色素瘤免疫治疗

前言

黑色素瘤是一种具有高度侵袭性的皮肤癌。中国黑色素瘤年发病率约0.9/10万，年增长速度为3%-5%，是我国发病率增长最快的肿瘤之一^1,2。

黑色素瘤在我国属于少见瘤种，但恶性程度高、预后差，IV期患者的5年生存率仅4.6%，而美国患者为22.5%^3,4。GLOBOCAN全球癌症统计数据显示，2020年中国因黑色素瘤死亡人数全球排名第二⁵。

中国黑色素瘤患者独具特色，治疗方案需“量体裁衣”

人类对黑色素瘤的认识可以追溯到公元前5世纪⁶，但由于对病因认识不清，治疗手段发展缓慢。自2011年起，伊匹木单抗、帕博利珠单抗等免疫疗法的陆续出现为黑色素瘤的治疗带来了翻天覆地的变化。

图1 免疫疗法的陆续获批改写黑色素瘤治疗格局

然而不同于西方国家，我国黑色素瘤患者极具“中国特色”：欧美人群以皮肤亚型为主，而在中国肢端型和黏膜型更为常见¹；此外，我国大多数患者在确诊时已发展至中晚期，III、IV期患者比例较美国更高^3,7。因此对黑色素瘤的治疗，不能生搬硬套国际治疗经验，必须符合我国黑色素瘤患者特色，走出一条适合我国国情的个体化治疗道路。

mOS超22个月！特瑞普利单抗改写中国黑色素瘤患者生存结局

2018年，随着以特瑞普利单抗为代表的2款PD-1抑制剂获批上市，开启了中国免疫治疗的元年。特瑞普利单抗也成为国内首个获批黑色素瘤适应证的国产原研抗PD-1单抗。

同年，由北京肿瘤医院郭军教授牵头开展的评估特瑞普利单抗治疗晚期黑色素瘤安全性和有效性的POLARIS-01研究结果首次在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中公布，引发全球同行广泛关注。POLARIS-01研究结果显示，特瑞普利单抗治疗经系统治疗失败的黑色素瘤患者客观缓解率（ORR）达17.3%，疾病控制率（DCR）达57.5%。意向性治疗人群的中位总生存期（mOS）达到突破性的22.2个月（95% CI 15.3-NE），成功突破了既往同类药物研究未能逾越的20个月大关。

图2 特瑞普利单抗为黑色素瘤患者带来卓越生存获益，mOS长达22.2个月

尤为值得一提的是，特瑞普利单抗对不同黑色素亚型均可带来明显生存获益，其中皮肤亚型mOS长达46.1月，远超既往同类药物相关研究数值；原发灶不明、皮肤（肢端）、黏膜亚型mOS分别达37.3月、16.9月、10.3个月^8,9。

图3 各主要亚型均获得明显生存获益

此外，为进一步提高患者的用药可及性，特瑞普利单抗在上市两年后成功进入2020版国家医保药品目录，也是目前医保目录中唯一可用于黑色素瘤治疗的抗PD-1单抗，大幅降低黑色素瘤患者的治疗负担。

全力攻坚，特瑞普利单抗联合方案有望成为黏膜黑色素瘤一线治疗新标准

黏膜黑色素瘤是一种西方罕见，但在亚洲第二常见的黑色素瘤亚型，约占所有黑色素瘤的22%-25%。黏膜黑色素瘤5年生存率仅为25%；且早期切除后易复发，术后中位无复发生存期仅5.4个月¹⁰。目前国外针对黏膜黑色素瘤的相关研究数据极少，国内面对这一特殊亚型存在极大未满足的治疗需求。

勇立潮头敢为先，2019年由北京大学肿瘤医院郭军教授牵头开展的特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期黏膜黑色素瘤临床研究（CT13研究）荣登《临床肿瘤学》杂志；并在次年ASCO年会上，入选口头报告，在国际学术舞台发出中国学术强音。

CT13研究显示，特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗黏膜型黑色素瘤，mOS长达20.7个月，1-3年OS率分为为62.1%、44.8%和31%；mPFS达7.5个月，1-3年的PFS率分别是41.4%、13.8%、10.3%；DOR高达13.4个月^11,12。

图4 特瑞普利单抗+阿昔替尼在黏膜黑色素瘤一线治疗带来突破性进展

CT13研究数据公布之后，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗黏膜型黑色素瘤的方案先后获得美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药资格认定和快速通道资格，并通过新药临床试验申请直接开展III期研究，有望成为黏膜黑色素瘤一线治疗新标准。

除此之外，特瑞普利单抗针对各不同亚型（如肢端、黏膜黑色素瘤）、不同治疗阶段（包括一线、二线及以上、IO再挑战、围术期）的人群均进行了积极探索，致力于为中国黑色素瘤患者提供覆盖全人群的全程解决方案。

随着循证医学证据的不断丰富和积累，特瑞普利单抗也进一步改写着指南推荐和临床实践。《2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》推荐特瑞普利单抗用于皮肤黑色素瘤、肢端黑色素瘤、黏膜黑色素瘤各个主要亚型的不同治疗阶段¹³。

强阻断、强内吞双重作用机制，铸就特瑞普利单抗非凡实力

特瑞普利单抗具有高亲和力（平衡解离常数[KD]仅为0.3nM），能更牢固地结合T细胞表面上的PD-1，阻断PD-1/PD-L1结合，且与PD-1结合后解离速度慢，利于抗体持久起效，实现对外的强效、持久阻断，从而促进T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤功能。另一方面，单纯的阻断并不能完全恢复T细胞的功能。特瑞普利单抗在结合PD-1后，可同时诱导T细胞膜表面PD-1蛋白内吞，降低其在细胞膜上的表达量，更好地恢复T细胞功能、促进免疫正常化，从而实现高效、长效抗肿瘤。正是基于强阻断、强内吞的双重机制，特瑞普利单抗可为黑色素瘤患者带来强效、持久、全面的临床获益。

展望

前路漫漫，目前黑色素瘤的治疗仍有诸多问题亟待进一步解决，如新辅助和辅助免疫治疗会给黑色素瘤患者带来怎样获益？对易发生于黏膜和肢端亚型的c-kit突变，该如何选择治疗方案？期待未来以特瑞普利单抗为代表的免疫治疗药物能带来更多、更高级别的循证医学证据，攻克悬而未决的治疗难题，让中国智慧引领全球黑色素瘤免疫治疗热潮！