回顾BV上市路，为实现CD30+淋巴瘤*患者高缓解长生存开疆拓土

30而利，值此维布妥昔单抗在中国上市三周年之际，特此推出三期文章特辑，与您一同开启BV的奇妙之旅。

导读

新型药物的有效性需要通过确定的循证依据来证明，淋巴瘤患者的治疗周期较长，除了总生存期（OS）作为临床评价指标之外，无进展生存期（PFS）也是常用的评价指标之一。然而如何跨过药物不良反应的障碍，将PFS获益转化为OS获益仍是临床研究中探索的关键点。

2011年靶向CD30的抗体药物偶联物（ADC）维布妥昔单抗（BV）上市，兼顾靶向性和高效性优势，十余年来持续在CD30阳性淋巴瘤*领域深耕，累积多项临床研究数据和真实世界应用成果，在全球多国上市，为患者带来高效且安全性良好的治疗方案，助力患者达到长生存的治疗目标。

一

多国获批，多适应症
先进机制成就靶向和高效

高质量的长期生存甚至治愈是每个新型药物追求的治疗目标，而新药疗效如何需要通过临床获益和肿瘤治疗反应来评估。OS是最常见的临床获益评估指标和疗效终点。随着新药的发展，患者的生存期延长，尤其对于淋巴瘤来说，大部分患者都能获得长生存，因此常用PFS作为主要的研究终点，PFS可以同时体现患者生存状态和疾病进展，与治疗缓解率一起作为肿瘤治疗反应的评估指标¹。然而，并不是所有的PFS获益都能转化为最终OS获益，有研究指出，近年来获批的抗肿瘤药物只有约50%能够提高OS和/或生存质量²，药物不良反应是造成这种不一致的主要原因之一³。如何在保证疗效的同时降低毒性，将PFS获益转化为OS获益是医学界在持续探索的话题。

2011年具有特异性杀伤肿瘤细胞作用的ADC药物——BV获批上市，以其先进结构和杀伤机制为CD30阳性淋巴瘤*患者提供了高效安全性良好的治疗选择。BV由人源性CD30特异性抗体、微管破坏剂甲基奥瑞他汀E（MMAE）以及可将细胞毒性剂共价连接到抗体上的蛋白酶可裂解连接桥组成。BV在与细胞表面的CD30结合后，由细胞内吞并转运至溶酶体，然后连接桥裂解，将MMAE释放到细胞中，与微管蛋白结合，诱导细胞周期在间隙2期和有丝分裂之间停滞，导致表达CD30的肿瘤细胞凋亡⁴。

图1 BV作用机制图

随着BV在临床应用中逐步取得的治疗效果良好，2012年和2014年欧盟和日本相继批准其上市。2020年BV在中国获批上市，为我国CD30阳性淋巴瘤*成人患者带来了新的治疗选择。

表1：截止目前BV在各国家和地区的获批情况

备注：自2011 年BV首次被FDA批准以来，BV的更多适应症相继在全球不同国家和地区获批，此表格仅展示与中国相同适应症的获批情况。

二

数据充分，指南推荐
十余年持续探索循证累积

新型药物的应用带来了临床获益，今年Blood刊登的一篇研究将不同年份的数据进行对比，探寻十年来BV等新药对患者生存的改善情况。研究纳入了2011-2020年（现代）在某机构接受在自体造血细胞移植（AHCT）的R/R cHL患者，将其治疗结果与2001-2010年的数据进行对比。对于现代接受移植的患者，57%都接受了BV治疗，而2001-2009年间仅有9%。患者的OS在现代获得了改善，移植后2年以上的非复发死亡率有降低的趋势。对于AHCT后复发的患者，4年OS率从过去的43.3%上升到71.4%。结果显示十年来R/R cHL生存率的提高归因于更加有效的新型治疗方案，可以在移植前更好的控制疾病，以改善患者的预后⁵。

图2 按年代划分的进展后生存期

（Kaplan-Meier估计的进展后生存率显示了2001-2010年(红色)和2011年-2020年(蓝色)移植后复发或进展的患者。如图显示了接受移植(左)或未接受移植(右)的患者的进展后生存率）

十余年来BV在多个国家和地区获批，并被NCCN指南和CSCO指南纳入到优选推荐方案，其取得的临床成果与点滴积累的循证数据密不可分。

01cHL——BV单药强效安全性良好，多药联合加深缓解

cHL一线治疗已经相对规范且治愈率较高，但对于R/R cHL来说，传统的化疗方案并不理想。对于这部分患者亟待解决的需求，BV的关键2期试验给出了答案。BV单药治疗R/R cHL的5年研究结果显示，达到CR的患者OS和PFS率分别为64%和52%，CR患者没有达到中位OS和PFS，有13例者（占所有CR患者的38%）在研究结束时仍在随访和缓解中⁶。

为了进一步加深患者缓解程度，临床积极探索联合治疗方案，也取得了一定进展。2022年公布的一项研究显示，BV联合异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷（ICE）作为R/R cHL患者的二线治疗，26例患者经2个周期BV-ICE治疗后达到完全代谢缓解（CMR），37例(88%)患者接受移植；中位随访时间38个月，3年PFS和OS率分别为64.3%和100%⁷。

图3 BV-ICE方案的OS和PFS

02sALCL——R/R患者预后不佳，BV关键研究打破僵局

ALCL患者经过一线治疗后约50%会复发，R/R ALCL患者的预后往往不佳。II期临床研究SGN35-0004是BV获批的关键研究，结果显示，R/R sALCL患者首次治疗后5年OS率约为60%，中位OS未达到，66%的CR患者PFS和OS均未达到⁸。另一项在我国开展的C25010研究纳入30例cHL患者和9例sALCL患者，随访12.4个月时中位PFS为13.5个月，16.6个月时中位OS未达到，显示出BV在cHL和sALCL患者中具有积极的风险收益比⁹。

03pcALCL和MF——BV疗效持久PFS获益明显

pcALCL和MF属于皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），无法治愈且全身化疗的效果较差，对药物的反应通常只能维持3-6个月¹⁰。ALCANZA研究是首个在CTCL人群中开展的III期随机对照临床研究，揭示了BV单药治疗的优势，与氨蝶岭呤或贝沙罗汀相比，BV组的PFS为16.7个月，而对照组仅为3.5个月，BV显示出更持久的治疗反应和更长的PFS ¹¹。

图4 MF患者（A）和sALCL患者（B）的PFS

三

真实世界，临床获益
提供高效且安全性良好可及的先进治疗方案

随着BV在临床的广泛应用，其循证数据在真实世界中得到了验证。一项回顾性研究纳入了R/R sALCL的患者，2年OS率为46.6%，绝大多数死亡发生在18个月内，此后很少发生死亡事件。不同的亚组之间OS无显著差异，真实世界中接受BV治疗的患者具有极好的生存率，与之前的临床试验数据一致¹²。

图5应用BV后患者的OS

美国一项回顾性研究纳入2017年11月—2021年3月接受BV或标准治疗方案（OST）的pcALCL或MF患者（既往接受过≥1种全身治疗），BV和OST的真实世界客观缓解率（rwORR）分别为82.1%和66.5%；持续≥4个月的rwORR为42.5%和25.0%。BV的中位至下一次治疗的时间（TTNT）未达到，OST则为13.2个月，真实世界结果与ALCANZA结果一致，表明BV具有良好的临床结果¹³。

新型药物的出现为患者带来了长生存高质量的疗效提升，而经济因素常常会制约患者的选择。目前BV已经纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》，极大减轻了患者的经济负担，提高了患者的接受度，也为临床带来了高效且安全性良好的可及治疗方案。

总结

BV作为ADC药物，具有先进结构和作用机制，可以实现靶向性和高效性。自2011年BV于美国获批以来，陆续在多国上市，累积了丰富的循证数据，验证其高效且安全性良好的治疗效果。目前BV已经纳入我国医保，进一步减轻了患者负担，提高了可及性。

【大咖随记】

孙秀华教授

新药的上市能为临床带来新的解决方案，同时也需要在临床的实践中验证其有效性和安全性良好。回顾BV十余年的上市之路，从实现“魔法子弹”构想并获得临床获益的首个淋巴瘤ADC药物，逐步累积临床数据，到在CD30阳性淋巴瘤*领域开疆拓土，通过与其他药物联用进一步提高缓解深度，拓展治疗方案。2020年BV 进入中国，开展了多项临床研究，为进一步了解和匹配我国患者情况提供了数据支持。未来随着更多研究的展开为更多患者带去高效的治疗方案。

孙秀华 教授

大连医科大学附属第二医院淋巴瘤及骨髓瘤诊疗中心执行主任

大连医科大学附属第二医院淋巴瘤及头颈部肿瘤专科主任

中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会肿瘤转化医学学组组员

中国医药教育协会淋巴瘤分会副主任委员

北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会常务委员

中国抗癌协会第五届淋巴瘤专业委员会委员

中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会委员

CSCO 抗淋巴瘤联盟专家委员会委员

中国生物工程学会肿瘤分子靶向治疗分会委员

中国老年学会淋巴血液肿瘤分委会委员

辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医疗与大数据管理专委会淋巴瘤学组主任委员

辽宁省营养学会肿瘤营养治疗专业委员会副主任委员

辽宁省免疫学会淋巴系统基础与临床免疫分会常务委员

注释：*注射用维布妥昔单抗在中国获批的适应症为：适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）。

审批编号：C-APROM/CN/ADCE/1151  2023年9月

*仅供医疗卫生专业人士使用

维布妥昔单抗简明处方