【2023 EHA 中国研究者说】追求卓越，勇攀高峰！新一代PI3Kδ抑制剂林普利塞为老年R/R FL患者开辟新局面

在今年欧洲血液学协会（EHA）年会上由大连医科大学附属第二医院孙秀华教授团队参与的“YY20394治疗复发和/或难治性滤泡性淋巴瘤患者的单臂、开放、多中心II期临床试验”中针对老年患者的亚组分析数据闪耀国际学术舞台，老年复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者1年总生存（OS）率为100%！中国首个上市的全新一代高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞已于2022年11月9日正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗既往接受过至少两种全身系统治疗的R/R FL患者。为此，本期特别邀请该研究的主要研究者之一孙秀华教授进行专访，详细解读FL的治疗现状、研究初衷和结果以及林普利塞在FL中的研究进展与应用前景，现整理精要如下，以飨读者。

创新驱动：高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞点燃R/R FL治疗新引擎

孙秀华 教授

我们科室遵循药物临床试验质量管理规范（GCP）并以临床研究为主，设计该研究一方面原因是2019年中国医学科学院血液病医院邱录贵教授曾牵头林普利塞治疗FL的临床研究，结果显示治疗效果较好，另一方面由于林普利塞作用位点比较单一，是PI3Kδ高选择性抑制剂，引起了本团队对林普利塞的关注。

此外，对于复发FL患者，临床上目前尚无标准治疗方案，也缺乏更有效的治疗方案。而国外有类似的研究显示PI3K抑制剂治疗FL疗效较好，因此我们选择加入该临床研究。同时，本中心入组患者速度相对较快，在1年半的时间入组了10例患者，经验相对较为丰富。

表现出色：高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞治疗老年FL效果显著，安全可控

孙秀华 教授

对于传统放疗及化疗，老年患者的耐受性相较于年轻患者更差。而林普利塞在疗效和不良反应方面，对于老年人都比较适合。将肺毒性、骨髓抑制等不良反应给予相应的处理措施后，老年患者不良事件发生率相较于年轻人并不会更高。因此，林普利塞治疗老年患者的安全性和疗效都较为良好。

在该研究亚组分析中，老年患者定义为年龄≥60岁，该研究患者中位年龄为66岁（范围：60~78岁），其中11例患者按Ann Arbor分期为Ⅳ期疾病，13例（81.3%）患者既往接受了至少3线以上治疗。患者客观缓解率（ORR）达到75.0%，中位缓解持续时间为9.2个月。有1例患者由于肺毒性出组，出组之后虽然停止应用林普利塞治疗，但其疾病在较长时间内仍未发生进展。因此，林普利塞起效后，无论是由于不良反应还是试验截止停药，患者停药后疾病在较长时间未发生进展，患者中位无进展生存期（PFS）可达到11.2个月。安全性方面，最常见的≥3级治疗相关不良事件（AE）为感染性肺炎（31.3%）、脂肪酶升高（12.5%）和间质性肺病（6.3%），与年轻患者相比无显著统计学差异。

前景广阔：高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞为老年FL患者带来福音

孙秀华 教授

由于林普利塞是小分子靶向药物，其对患者的体能状态、肺功能等要求较低，因此对于大部分患者耐受性较好。林普利塞作为一种口服药物，每天口服80mg，28天为一个周期，用药较为方便。此外，相较于常规放疗和化疗引起的重度骨髓抑制，其不良反应较轻。对于感染等不良反应，在未进行任何预防时可能会出现间质性肺炎，尤其是冬天或者患者有吸烟史，间质性肺炎发生率可能更高。但是，给予复方新诺明和乙酰半胱氨酸胶囊预防后，有助于降低患者间质性肺炎的发生率。因此，做好预防措施后，林普利塞应用相对较为安全。

应用林普利塞期间，临床上患者血常规监测频率降低，肝肾功能不良反应较轻，皮肤毒性如皮疹可在早期发现且较容易处理。总之，林普利塞药物治疗老年患者安全性可控，同时若用药期间出现不良反应，患者在减少药物剂量时也相对较为方便。

最新研究数据解读如下

研究背景

老年患者由于身体状况和耐受性较差，治疗策略有限。尽管PI3K抑制剂已被批准用于某些适应症，但与治疗有关的毒性影响了其长期使用。林普利塞（YY-20394）是一种新型的高选择性PI3Kδ抑制剂，一项多中心II期临床试验（NCT04370405）显示林普利塞作为R/R FL患者的≥3线治疗具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。

研究目的

该亚组分析旨在探索在这项II期试验中林普利塞对老年患者的有效性和安全性。

研究方法

该II期研究在中国25家临床中心进行，2019年4月-2020年9月期间共纳入84例至少经过2线系统性治疗失败的R/R FL患者。林普利塞 80mg，每日1次，直到疾病进展、出现不可接受的毒性或退出研究。治疗效果由独立审查委员会根据国际工作组共识的淋巴瘤疗效评价标准（RECIL 2017）来评估。AE根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版进行分级。主要终点为客观缓解率（ORR）。在该亚组分析中，老年患者定义为年龄≥60岁的患者。

研究结果

本研究有16例老年R/R FL患者，中位年龄为66岁（范围为60~78岁）。其中11例（68.8%）患者按Ann Arbor分期为Ⅳ期疾病，13例（81.3%）患者既往接受了至少3线治疗。ORR为75.0%（95% CI：47.6~92.7），中位缓解持续时间为9.2个月（95% CI：3.0~未达到）。中位PFS为11.2个月（95% CI：5.5~未达到）。1年OS率为100%。最常见的≥3级治疗相关AE为感染性肺炎（31.3%）、脂肪酶升高（12.5%）和间质性肺病（6.3%）（见下表）。

研究结论

对于老年R/R FL患者，林普利塞显示出良好的疗效，这与年轻患者的结果相似。老年患者需要注意感染性肺炎，但总体安全性可控。

孙秀华 教授

主任医师

大连医科大学附属第二医院

淋巴瘤骨髓瘤诊疗中心主任、研究生导师

国家癌症中心国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员

国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家

中国抗癌协会第六届淋巴瘤专业委员会常务委员

辽宁省细胞生物学学会淋巴细胞肿瘤及头颈部肿瘤医工融合专业委员会主任委员

中国医药教育协会淋巴瘤分会副主任委员

辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

辽宁省营养学会肿瘤营养治疗专业委员会副主任委员

北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会常务委员

辽宁省免疫学会淋巴系统基础与临床免疫分会常务委员

中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会肿瘤转化医学学组委员

CSCO抗淋巴瘤联盟专家委员会委员

CSCO肿瘤心脏病学专家委员会委员

中国生物工程学会肿瘤分子靶向治疗分会委员 

中国女医师协会血液专业委员会委员

中国女医师协会第一届靶向专业委员会委员

辽宁省医学会肿瘤分会委员

大连市医学会肿瘤分会委员