异基因造血干细胞移植能使伴有TP53突变的套细胞淋巴瘤患者获得长期生存

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套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚型，MCL的特征为t(11;14)易位，该易位会导致细胞周期蛋白D1的过表达。化学免疫治疗和自体造血干细胞移植（ASCT）能使年轻、fit MCL患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别达到8.5年和12.7年。尽管目前的治疗方案能使大部分MCL患者获得良好预后，但伴有高危遗传学特征或出现复发的MCL患者的预后仍较差。既往研究表明，在接受标准化学免疫治疗的年轻和老年MCL患者中，TP53突变是重要的预后不良因素，该突变与较差的疗效、PFS和OS相关。总之，在伴有TP53突变的MCL患者中，传统化学免疫治疗的疗效不佳，仍需要更好的治疗措施。基于此，有研究者探索了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）在伴有TP53突变的MCL患者中的疗效。

研究方法

该研究纳入了2000年7月-2023年2月接受allo-HSCT治疗的36例MCL患者。由于研究者于2017年后观察到伴有TP53突变MCL患者的预后不佳，所以纳入的患者开始常规接受分子学检测。筛选后的首次缓解（≥部分缓解[PR]）的患者接受了allo-HSCT。接受减低强度预处理（RIC）或清髓性预处理（MAC）方案的患者均被纳入研究中，预处理方案的选择由医生决定。接受同胞供者或匹配无关供者（MUD）移植的患者接受环孢素+甲氨蝶呤作为移植物抗宿主病（GVHD）的预防方案；接受单倍体移植的患者则接受环磷酰胺+他克莫司+吗替麦考酚酯；接受双份脐带血移植的患者则接受环孢素+吗替麦考酚酯。随访截止日期为2023年2月22日。

研究结果

患者基线特征

该研究共纳入了接受allo-HSCT的36例MCL患者，其中22（61%）例患者在首次缓解（≥PR）时接受了移植，14（39%）例因疾病复发接受了allo-HSCT（既往接受了ASCT的患者为12例；既往接受了CAR-T治疗的患者为1例）。所有患者（n=36）的中位年龄为52.5（33-71）岁。27（75%）例患者的初始诱导方案为含阿糖胞苷的化学免疫方案（hyperCVAD[环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松]或Nordic maxi-CHOP/Ara-C方案[利妥昔单抗联合剂量增强CHOP方案交替大剂量阿糖胞苷]）。29（81%）例患者接受了RIC，7例患者接受了MAC。造血干细胞来源主要为外周血（89%）；47%患者的移植来源为同胞供者，39%的患者为MUD，4（11%）例为半相合供者来源，1例为脐带血来源。11（31%）例患者接受了T细胞清除。

在所有患者（n=36）中，伴有TP53突变的MCL患者为13例，其中11例在首次缓解时接受了allo-HSCT，2例在疾病复发后接受了allo-HSCT；其余23例患者未接受分子学检测。13例TP53突变MCL患者的临床特征见表1。

表1.所有TP53突变MCL患者（n=13）的临床特征

生存相关结果

所有患者（n=36）的中位随访时间为10.8（最长20.4）年，所有患者的10年预估PFS率和OS率分别为48%（95%CI，30–64%）和56%（95%CI，36–72%）。13（36%）例患者在移植后中位6个月时复发，其中10（77%）例患者于移植后2年内复发。移植后5年、10年和15年有3例晚期疾病复发。所有患者的2年非复发死亡率（NRM）为14%（95%CI，5–33%）。

伴有TP53突变MCL患者（n=13）的中位随访时间为4.2年，4年PFS率和OS率分别为51%（95%CI，21–75%）和59%（95%CI，28–81%）。5例患者在移植后6个月内出现疾病进展，其中1例患者在首次接受伊布替尼和供者淋巴细胞输注后达到CR，并且在复发后34个月时仍处于CR。伴有TP53突变患者在移植6个月后未出现疾病进展。11例首次缓解时接受allo-HSCT、伴有TP53突变的MCL患者未出现非复发死亡事件。所有患者和伴有TP53突变MCL患者的生存数据见图1。

图1.所有患者（A）和伴有TP53突变患者的OS、NRM和疾病进展的数据结果

Allo-HSCT后复发的患者特征

13例移植后复发患者的中位OS为2.1（95%CI，0.3-无法估计）年。在移植后2年内复发的患者中，3例仍存活，第1例患者接受了局部放疗和干扰素治疗，被成功挽救；第2例患者伴有TP53突变，通过伊布替尼和4次供者淋巴细胞输注达到CR；第3例患者最先接受了纳武利尤单抗治疗，随后接受伊布替尼治疗，之后接受了pirtobrutinib治疗，最后一次随访时仍存活。移植后出现疾病复发患者的临床特征见表2。

表2.移植后疾病复发患者的临床特征

研究结论

该研究表明，allo-HSCT能够有效且持久地控制MCL患者的病情，包括伴有TP53突变的患者。伴有TP53突变的MCL患者，在首次缓解时应考虑allo-HSCT，尤其是在无法获得CAR-T治疗的情况下。此外，移植后复发的MCL患者的预后显著较差，中位OS仅为2.1年，对于该类患者仍需要更优的治疗策略。