中国学者总结：儿童狼疮患者｢激素冲击治疗｣的特点与应用 | 最新综述

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，可累及各个器官系统，临床表现也各不相同。该疾病多发生于成人，尤其是女性。但约15%-20%的SLE患者在儿童期确诊。糖皮质激素（GC）仍然是治疗SLE的基础，特别是对于儿童患者。在诱导期，每日大剂量口服GC是中重度cSLE患者最常见的治疗方法之一。

然而，长期使用中至高剂量GC所引起的副作用对于正在生长的儿童来说是有危害的，这一点促使人们寻求一种副作用更小的GC治疗方案。近年来，GC冲击治疗在SLE中显示优势，与大多数副作用无关，仅与认知障碍或精神疾病的发生有关。在这一背景下，吉林大学白求恩第一医院儿童风湿免疫过敏科杨思睿教授（通讯作者）和潘璐医师（第一作者）等于期刊Front Immunol.（影响因子7.3）刊文，阐述GC静脉冲击治疗cSLE的重要进展，从发病机制和临床实践两方面为疾病管理开辟新思路。

儿童SLE患者或需要更加积极的治疗

儿童期SLE（cSLE）与成年期SLE（aSLE）具有相似的发病机制、临床表现和免疫紊乱，但两者之间也存在一些差异。有证据表明，cSLE的遗传背景和干扰素（IFN）信号更强。并且与成人患者相比，cSLE临床进程更快，损伤的发生频率更高，发病率和死亡率也较高。此外，cSLE患者通常需要比成人患者更积极的治疗才能达到狼疮低疾病活动状态（LLDAS）。因此，cSLE的管理更具挑战性。

GC治疗cSLE：激素冲击治疗可能更合适

激素是治疗儿童SLE的基础用药，应根据疾病活动度及受累器官的类型和严重程度制定个体化的用药方案。一般而言，以泼尼松为例，低剂量为≤7.5mg/d;中剂量为>7.5mg/d，但≤30mg/d;高剂量为>30mg/d，但≤100mg/d;静脉冲击治疗为≥250mg/d，持续1天或数天。高剂量口服GC已成为治疗活动性中度至重度SLE的常规方法。但最近数据表明，GC静脉冲击治疗似乎更加合理，尤其是在cSLE中。证据如下：

1.GC静脉冲击治疗的疗效

研究发现，每日口服泼尼松可使除IFN通路外的多个转录模块恢复正常。相比之下，静脉注射甲泼尼龙（IVMP）冲击治疗可以使IFN信号正常化。IFN调控基因的过表达与cSLE的关系密切，提示IVMP冲击治疗可能比口服GC更适用于cSLE。此外，一项观察性队列研究表明，IVMP冲击治疗减少了随后的口服泼尼松剂量。而减少口服泼尼松剂量可减少GC相关副作用，改善心血管预后，且不会增加SLE相关损伤。这些发现均表明，IVMP冲击治疗或优于每日大剂量口服泼尼松治疗。

基于上述证据，有学者提出间歇性IVMP冲击治疗联合低剂量口服泼尼松的GC用药方案（Lupus-Cruces protocol，图1）。与传统的GC治疗方案相比，间歇性IVMP冲击治疗减少了口服泼尼松剂量，提高了临床应答。最近的一项观察性队列研究显示该方案治疗下患者的长期缓解率更高。

图1 Lupus-Cruces protocol方案

2.GC静脉冲击治疗的不良反应

儿童比成人更容易受到GC副作用的影响，特别是在生长、发育、精神和心理方面。GC相关的毒性高度依赖于用药时间和剂量。目前安全剂量尚未可知，即使在4.5-7.5mg/d的剂量下也会发生GC相关损伤。

GC对骨骼的影响值得注意，因为它与骨质疏松和骨坏死密切相关。儿童持续使用GC可能导致青春期延迟和成年后身材矮小。这可能与GC诱导的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的抑制和骨密度降低有关。一些研究表明，GC静脉冲击治疗不会导致骨密度降低，与骨坏死也无独立相关。此外，一项使用GC静脉冲击治疗多发性硬化症（MS）的研究发现，对HPA轴无持久的抑制作用。这可能解释了为什么与每日口服治疗相比，GC静脉冲击治疗的儿童库欣综合征的严重程度降低。

神经精神症状是儿童GC的另一个常见不良反应。癫痫发作、行为异常和认知障碍是GC治疗cSLE患者最常见的神经精神表现。对此，有证据表明神经精神症状与GC静脉冲击治疗无关。

除了持续疾病活动引起的器官损害外，GC是cSLE损害的独立危险因素。对aSLE的研究表明，GC静脉冲击治疗与损害累积无关。感染和高血糖是GC其他的常见不良反应。虽然空腹血糖（FBG）水平在GC静脉冲击治疗期间升高，但非糖尿病患者的FBG水平在静脉冲击治疗结束后缓慢恢复正常。口服泼尼松中位剂量为7.5mg时有重大感染风险，并且剂量每增加10mg/d，感染风险增加11倍。感染似乎是与GC静脉冲击治疗相关的副作用，需要特别注意。然而，一些研究人员认为GC静脉冲击治疗对感染无独立影响。

总结：在cSLE的治疗中，鉴于GC的副作用和不可替代性，合理使用GC治疗的关键是尽量减少用药剂量，以减少副作用的发生。当然，无论GC应用方案如何，免疫抑制剂还是必要的。GC静脉冲击治疗可以迅速发挥抗炎和免疫抑制作用，降低毒性，减少口服GC剂量。相比于口服GC，间歇性IVMP冲击治疗可能是cSLE的首选治疗方法。

参考文献：Pan L, Liu J, Liu C, et al. Childhood-onset systemic lupus erythematosus: characteristics and the prospect of glucocorticoid pulse therapy. Front Immunol. 2023 Aug 10;14:1128754. doi: 10.3389/fimmu.2023.1128754. PMID: 37638017; PMCID: PMC10448525.