GW-ICC 2023 | 阜外专家解读欧洲Lp(a)共识，8大要点一文打尽

      低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是首要的降脂干预靶点。然而，即使将LDL-C水平降到目标值以下，患者仍存在残余事件风险。有研究提示，Lp(a)是心血管残余风险发生的潜在治疗靶点之一。去年欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）发表的Lp(a)相关共识声明更新了Lp(a)在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和主动脉瓣狭窄（AVS）中作用的证据，为检测和治疗Lp(a)水平提供了临床依据，并考虑将其纳入整体风险评估。

       在第34届长城心脏病学大会（GW-ICC 2023）暨亚洲心脏大会（AHS 2023）上，来自中国医学科学院阜外医院的郭远林教授对该共识进行了解读，现整理如下，以飨读者。

图1 中心图

共识新认识

与2010版指南相比，2022 EAS Lp(a)共识给出了新认识：

➤各种族相关研究均证实，Lp(a)水平与心血管结局之间存在因果关系。

➤在LDL-C水平较低的情况下，Lp(a)水平与心血管结局的因果关系仍然成立。

➤Lp(a)是AVS的危险因素。

➤Lp(a)可能并不是静脉血栓栓塞（VTE）和溶栓受损的危险因素。

➤长期Lp(a)水平较低或与糖尿病风险相关。

➤成人一生应至少检测一次Lp(a)水平。

➤对Lp(a)水平升高的解读应基于患者的总体风险。

➤靶向Lp(a)降低的方法正在进行II/III期临床试验。

共识要点

要点1：血浆Lp(a)水平>90%由遗传决定

➤血浆Lp(a)水平>90%由遗传决定；

•血浆Lp(a)水平变异性主要由Apo(a)上的K-IV的重复多态性决定。

•几种常见/罕见的功能性单核苷酸多态性（SNPs）可改变异构体大小，Lp(a)水平呈负相关关系。

•血浆Lp(a)水平具有种族差异：中国人、白种人、南亚人和黑人的Lp(a)浓度依次递增。

要点2：Lp(a)给CVD流行病学的新启示

1.Lp(a)与CVD流行病学新启示(一)

纳入ASCVD一级预防人群的队列研究显示，Lp(a)＞75th可增加AVS和心梗风险；＞90th可增加心衰风险；＞95th可增加心血管死亡和缺血性卒中风险。

纳入ASCVD二级预防人群的队列研究显示，Lp(a)＞80th可增加进行他汀治疗冠心病患者的再发主要心血管不良事件（MACE）风险；Lp(a)>75th或≥50 mg/dl，可增加再发MACE风险（即使基线LDL-C<70mg/dl）。

在AVS患者中，Lp(a)>80th可增加主动脉瓣钙化（包括微钙化）风险，尤其是在45-54岁人群中。此外，Lp(a)水平升高还可加速AVS进展，使主动脉瓣置换术（AVR）提前，并增加主动脉瓣（AV）相关死亡风险增加。

总体而言，Lp(a)与心血管结局具有以下相关性：①Lp(a)水平升高是ASCVD、AVS、CVD和全因死亡的致病性危险因素，且在不同性别和种族患者中均如此；②Lp(a)水平与上述结局之间的相关性持续存在，即使LDL-C水平较低。③更高的Lp(a)水平与卒中和心衰风险增加相关，且高于心梗和AVS风险的增加。④Lp(a)＞30 mg/dl与儿童患者复发性缺血性卒中风险增加相关。

⑤Lp(a)水平升高不是VTE的危险因素。

2.Lp(a)与CVD流行病学新启示(二)

Lp(a)水平对卒中的影响因病因而异：与非心源性卒中和大动脉卒中风险增加相关；但与合并房颤的卒中不相关。此外，Lp(a)水平升高还可增加PAD和房颤风险，但其对房颤的影响幅度相对较小，且部分由ASCVD和AVS介导。

儿童Lp(a)水平升高大多无临床表现；但复发性动脉缺血性卒中风险增加。

要点3：Lp(a)致病机制

1.代谢相关启示

➤Lp(a)主要在肝脏代谢，小部分经肾脏代谢；

➤肝脏B族Ⅰ型清道夫受体（SR-BI）、纤溶酶原受体、低密度脂蛋白受体（LDLR）家族或均与Lp(a)清除相关，但未被GWAS证实；

➤大Apo(a)更易被降解，大Apo(a)基因型携带者Lp(a)水平低于小Apo(a)基因型携带者，因此Apo(a)或为Lp(a)的干预靶点。

2.Lp(a)致病机制

➤ASCVD：

•促动脉粥样硬化：胆固醇载体（LDL样颗粒）；

•促炎：OxPL载体；

•促栓：促栓和抗纤溶活性尚未得到在体研究证实。

➤AVS：

•诱导血管和瓣膜细胞中炎症和钙化基因的表达，从而加速AVS发生/进展。

要点4：总体风险评估时如何加入Lp(a)相关风险？

2022EAS共识建议基于基线Lp(a)水平和ASCVD的绝对风险来评估余生风险增加程度，如图2所示。当Lp(a)水平＞100 mg/dl时，无论基线ASCVD风险如何，余生风险都将加倍。此外，Lp(a)水平相同时，基线风险越高，余生风险越高。

图2 基于基线Lp(a)水平和MACE绝对风险的余生风险评估

要点5：如何降低Lp(a)升高带来的MACE风险增加？

Lp(a)终生暴露量升高120 nmol/L的心血管事件风险可因LDL-C终生暴露量降低0.5mmol/L所消除。

图3  Lp(a)暴露与LDL-C暴露的终生MACE风险

要点6：Lp(a) 检测

➤成人一生应至少检测一次Lp(a)水平，以识别心血管高危人群。

➤建议有缺血性卒中史、Lp(a)水平升高或早发ASCVD家族史而缺乏其他可识别危险因素的未成年人测定Lp(a）水平。

➤建议家族性高胆固醇血症（FH）、早发ASCVD、极高Lp(a)或早发ASCVD家族史者，进行Lp(a)级联筛查。

要点7：与Lp(a)检测有关的事项

➤应采用对apo(a)异构体不敏感的测定方法，且对照品可溯源；

➤应尽可能采用摩尔浓度测定法；

➤建议采用含有“灰区”范围（75-125nmol/l）的风险界值，以“排除”（<30 mg/dL或＜75 nmol/L）或“引入”（＞50 mg/dL和＞125 nmol/L）Lp(a)相关心血管风险。

要点8：Lp(a)水平升高的临床应对策略

1.强调降低总体风险：早期、强化管理其他可修饰危险因素

➤高血压：强化血压管理；

➤LDL-C：遵循指南强化LDL-C达标管理：

•虽然他汀可能轻度升高Lp(a)水平、但其净获益是降低总体风险，不能因Lp(a)升高而停用他汀，

•脂蛋白分离术可用于Lp(a)水平很高，已进行其他危险因素最优管理但ASCVD仍进展的患者,

•Lp(a)更高者可从PCSK9抑制剂治疗中获益更多、但高Lp(a)并不是PCSK9抑制剂的适应证，

•不推荐应用烟酸和阿司匹林用于Lp(a)治疗；

➤糖尿病患者应选用具有心血管获益的降糖药物。

2.靶向降低Lp(a)的新药

•Pelacarsen(TQJ230)、Olpasiran(AMG890)正在Ⅱ-Ⅲ期试验中。

3.Lp(a)降低多少才能使心血管获益？

根据多项孟德尔随机化试验估测，Lp(a)绝对降低达到50~100 mg/dl，才能在＜5年的临床试验中出现有临床意义的MACE风险降低；目前Lp(a)-HORIZON试验正在进行中，我们拭目以待。

4.降低Lp(a)水平能否用于AVS治疗？

目前尚无相关研究证实降低Lp(a)水平能否用于AVS治疗，仍有待开展降Lp(a)预防AVS的随机对照试验探究。

总体而言：➤应结合个体的总体心血管风险、Lp(a)水平，尽早进行危险因素管理；➤应根据指南建议，全面解决所有心血管危险因素；➤危险因素已得到最佳管理、但Lp(a)水平很高且合并进展性ASCVD的患者可考虑脂蛋白分离（血脂净化）；

➤不建议使用烟酸来降低Lp(a)。

启示与挑战

➤Lp(a)升高的临床管理极具挑战性，FH患者及其家庭的管理模式可作为参考基础；

➤宣教与培训至关重要，有助于提高公众对Lp(a)管理重要性的普遍认识。

Lp(a)领域的关键知识差距

➤Lp(a)基因调控的疗效尚未完全明确，致病变异的鉴定及其调节Lp(a)水平或增强Lp(a)致病机制需要进一步研究；

➤亟需深入阐明Lp(a)颗粒不同部分的致病性；

➤需要研究极低Lp(a)水平与糖尿病之间联系的潜在机制；

➤需要进一步完善Lp(a)测定的标准化和统一化；

➤需要对不同种族开展更大样本研究；

➤降低Lp(a)是否可以逆转加速的动脉粥样硬化和AVS进展，并减少心血管事件，还有待CVOT证据。心血管获益所需的Lp(a)降低程度也是未知的。