[CSP2023] 追根溯源，直击精神分裂症相关认知障碍（CIAS）机制

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一城诗画山水，千年人文苏州。2023年9月6-9日，中华医学会第二十一次全国精神医学学术会议 (CSP) 在风景如画的苏州召开。

近年来，精神分裂症相关认知障碍 (CIAS) 得到了越来越多的关注。此次会议中，在北京大学第六医院陆林院士的主持下，北京大学第六医院岳伟华教授进行了题为《NMDA受体相关机制——探索CIAS治疗新视角》的精彩学术分享。本文就相关主题内容整理如下，以飨读者。

疾病回溯：精神分裂症的治疗仍存在局限性

治疗认知障碍是改善功能结局的重要方面

当前，中国约有800万精神分裂症患者^[1]，存在诸多仍未被满足的需求^[1-6]：

1. 总生存期、质量调整生命年（QALY）降低：与一般人群相比，精神分裂症患者的总生存期降低20.6年，降低18.4 QALY；

2. 复发率高：首次发作后5年内复发率超过80%；

3. 痊愈率低：仅13.5%的患者满足痊愈标准。

尽管进行药物治疗，多数患者仍存在大量残留症状，功能不良，难以回归社会。

然而，现有抗精神病药物多作用于多巴胺系统，对阳性症状改善良好，但对阴性症状和认知症状疗效非常有限，且尚无药物获批专门用于阴性症状或认知症状。而认知障碍是精神分裂症的核心症状，影响80%的患者^[7]。认知障碍是功能结局的最强预测因子，占影响功能结局变量的20%-60%^[8,9]，严重影响患者预后。

谷氨酸系统 (NMDA受体、AMPA及代谢型谷氨酸受体) 是CIAS的重要机制之一。针对NMDA受体与CIAS治疗相关的研究数量也在不断增加，基于NMDA受体机制的药物研发有望改善CIAS的治疗，改善患者功能，促进其回归社会。

机制洞察：CIAS的NMDA机制探索

NMDA受体功能减退是精神分裂症患者认知障碍的关键机制

NMDA受体是离子型谷氨酸门控阳离子通道，在突触传递、神经可塑性和认知功能中发挥着重要作用。功能性NMDA受体为异源四聚体，由两个必需的GluN1亚基和两个GluN2亚基或GluN3亚基构成，亚基上存在多个小分子结合位点^[10]。通过该通道的离子流可被Mg²⁺阻断。激活 NMDA受体需要两个不同的过程。首先，先前的膜去极化会移除Mg²⁺离子；其次，共激动剂甘氨酸和谷氨酸的额外结合会使电压依赖性的Na⁺和Ca²⁺离子流入，K⁺离子流出。这种配体结合和膜去极化的双门控使NMDA受体最适合作为“重合检测器”^[11]。

NMDA受体参与多种生理功能，其功能正常对于细胞稳态至关重要。正常的NMDA受体功能可调节神经元迁移、促进突触发生和成熟、启动长期突触可塑性、微调大脑网络活动和行为等，从而维持个体正常的学习、记忆、工作以及其他社会功能。因此，如果NMDA受体功能异常，即生理状态平衡被破坏，就可能导致神经精神或神经系统疾病，如抗NMDA受体脑炎、包括精神分裂症在内的多种精神疾病^[11]。

NMDA受体功能减退是精神分裂症包括CIAS的关键机制^[12]，早期观察性结果显示，NMDA受体功能减退可导致认知症状在内的精神分裂症样表现。进一步循证证据显示，遗传和环境因素可引起NMDA受体功能减退，导致精神分裂症。GABA能小清蛋白快速尖峰中间神经元的NMDA受体是精神分裂症病理学的核心。

具体而言，NMDA受体可在细胞层面和神经网络层面影响认知功能：

1. 细胞层面——突触可塑性^[13]

突触可塑性指组成神经系统基本单位细胞间的信息传递程度的可调节性，即突触结构与传递效能的改变。突触结构的改变包括突触形态结构改变、新突触联系形成、新突触成熟、传递功能重构，结构变化持续时间延长等环节；传递效能改变包括突触间传递效率的提高或抑制，如长时程增强 (LTP) 与长时程抑制 (LTD) 的变化。

突触可塑性是学习和记忆所必需的。记忆的产生与保存依赖于突触可塑性，LTP和LTD表达平衡有助于大脑学习记忆能力正常进行。如LTP促进记忆生成，LTD则核对记忆内容且协调记忆与遗忘间平衡。相反，突触可塑性的异常则可能导致认知障碍，如学习和记忆、注意力以及社会认知等方面的缺陷。针对精神分裂症患者的尸检和动物模型发现精神分裂症患者中存在突触可塑性的受损。

NMDA受体可介导突触可塑性，其功能减退导致突触可塑性受损，出现认知障碍。

2. 神经网络层面：兴奋-抑制平衡 (E/I平衡) 和γ振荡^[14]：

E/I平衡指兴奋性和抑制性突触输入对大脑信号的相对贡献，在此状态下大脑才能有效地处理信息。兴奋性锥体细胞和抑制性中间神经元之间的相互作用后，所产生的γ振荡，是大脑多种认知功能的内在基础，是认知功能的标志。

E/I平衡和γ振荡是认知功能的基础，健康人群中，基于E/I神经网络可维持正常的γ振荡及各种认知功能；E/I失衡引起γ振荡异常，导致认知障碍（图1）。

图1. E/I平衡和精神分裂症患者的认知功能

NMDA受体功能减退可影响E/I平衡。具体而言，在抑制性神经元中，NMDA受体功能减退导致GABA减少，继而解除对兴奋性神经元的抑制，兴奋性递质增加，引起E/I失衡，导致神经振荡异常及认知障碍。

治疗展望：基于NMDA机制的CIAS治疗进展

靶向NMDA受体相关机制药物研发方兴未艾

NMDA受体功能减退是CIAS的关键病因之一，直接或间接增强NMDA受体活性作为抗精神病药物治疗是可取的。

1. 直接增强NMDA受体功能：

（1）谷氨酸结合NMDA受体的GluN2亚基，使得突触后去极化，释放通道上的Mg²⁺；

（2）甘氨酸或D-丝氨酸必须结合在NMDA受体GluN1亚基上的甘氨酸结合位点。这样NMDA受体通道打开，Ca²⁺和Na⁺内流，K⁺外流，激活NMDA受体信号传导。

2. 间接增强NMDA受体功能：

（1）增加突触间隙谷氨酸的浓度：谷氨酸转运蛋白1抑制剂，阻断谷氨酸的再摄取；

（2）增加突触间隙甘氨酸的浓度：GlyT1 (甘氨酸转运蛋白1) 抑制剂 (如肌氨酸、Iclepertin、bitopertin)，减少突触间隙甘氨酸的再摄取；

（3）增加突触间隙丝氨酸的浓度：DAAO (D-氨基酸氧化酶) 抑制剂，减少丝氨酸的降解。

图2. 基于NMDA受体功能调节的直接或间接治疗^[10]

目前，已有基于NMDA受体功能调节的CIAS治疗药物正在开发中。

其中Iclepertin是GlyT1的强效选择性抑制剂，可增加突触甘氨酸浓度，进而增强NMDA受体信号传导，提高神经可塑性，从而达到改善认知的作用。Iclepertin已完成全球Ⅱ期试验，结果显示，经过12周的治疗，与安慰剂相比，Iclepertin 2-25mg组的认知功能 (MCCB综合T评分) 均较基线改善，在10mg组和25mg组观察到了最大幅度的改善，且总体安全性及耐受性良好^[15]。Iclepertin因此获得FDA和NMPA的突破性疗法认定，目前正在进行全球多中心III期临床试验^[16]，中国同步加入Ⅲ期，有望成为目前认知障碍领域研发进展最快的药物。

总结

精神分裂症患者功能结局不良，药物治疗不足，CIAS对预后至关重要，而NMDA受体相关机制是CIAS的关键，其研究进展有望改善精神分裂症的治疗不足。

NMDA受体可介导突触可塑性、E/I平衡和γ振荡的生理过程，其功能减退可影响相应神经生理活动，造成认知缺陷。

基于NMDA受体相关机制，靶向NMDA受体功能调节的多个药物已在研发中，其中甘氨酸转运蛋白1 (GlyT1) 抑制剂Iclepertin较安慰剂可改善精神分裂症患者的认知能力，其全球多中心Ⅲ期试验在研中，应用值得期待。

注释：NMDA: N-甲基-d-天冬氨酸；AMPA: α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸；MCCB: MATRICS共识认知成套测验

SC-CN-14370

有效期至2024年9月11日