菲凡髓声听（二）| 大咖论道，筑梦未来——全方位畅谈新药时代多发性骨髓瘤伴肾损伤规范化管理之路

导读

多发性骨髓瘤（MM）是骨髓中浆细胞异常增生的恶性疾病，其能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害（RI）和免疫功能异常。MM在血液系统肿瘤中排第二位，其肾脏受累常见，RI可导致MM患者的总生存期（OS）缩短和早期死亡风险增加，故如何规范化管理MM伴RI十分重要，本期将携手深圳市第二人民医院杜新教授、北京大学深圳医院张红宇教授、华中科技大学协和深圳医院刘泽林教授及深圳大学附属第三医院（深圳市罗湖区人民医院）陈海飞教授与大家一同探索MM伴RI的规范化管理。

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全方位畅谈新药时代多发性骨髓瘤伴肾损伤规范化管理之路

防微杜渐，MM伴RI规范化管理至关重要

多发性骨髓瘤（MM）常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即"CRAB”症状（血钙增高，肾损，贫血，骨病）以及继发淀粉样变性等相关表现¹。其中肾功能损伤（RI）是常见的并发症，约20%的患者在诊断MM时已经合并RI，约40%的患者在诊断MM后逐渐出现RI²。MM伴RI的机制主要是MM患者血液中单克隆免疫球蛋白游离轻链（FLCs）增多所导致的肾小管的损伤。MM患者由于血清中FLCs增多，通过直接毒性作用、炎性作用损伤肾小管，并且导致近端小管上皮细胞内吞受体作用增强，达到饱和后，多余的FLCs到达远端小管，与远端小管上的Tamm-Horsfall蛋白（THP）相互结合与作用，阻塞远端肾小管，介导进一步的肾脏损伤（图1）。³

图1 MM伴RI的发生机制

张红宇教授

RI是MM患者不良预后因素，严重RI的持续存在与较高的死亡率相关，是导致MM患者死亡的主要因素之一，故应在抗骨髓瘤治疗的同时注重针对RI的治疗^4-6。近年来随着众多新型治疗方法的出现，MM的治疗已由传统化疗时代过渡到了新药治疗时代，显著改善了MM患者的生存，也为MM伴RI患者带来了新的希望，但部分患者因缺乏全面规范的诊疗而无法达到最佳获益。因此，对于MM伴RI患者的全程规范化管理至关重要。

见微知著，精准诊断助力临床决策

对于MM伴RI的全程规范化管理，诊断精准是其首要条件，可由患者临床表现和相关辅助检查判断其肾功能状态。临床上如有下述表现应考虑MM伴RI可能⁷：

（1）年龄>40岁不明原因肾功能不全；

（2）贫血和肾功能损害程度不成正比；

（3）肾病综合征无血尿、高血压，早期伴贫血和肾衰竭；

（4）早期肾功能不全伴高血钙；

（5）ESR明显增快，高丙种球蛋白血症且易感染（如泌尿道、呼吸道等）；

（6）24h尿蛋白（多）与尿常规蛋白（少或阴性）检测不一致。

当患者伴上述临床表现时，可进行进一步实验室检查、病理学检查、影像学检查等明确诊断。IMWG和NCCN指南对MM肾功能损害的定义为：血肌酐>176.8 mmol/L（2mg/dl），或内生肌酐清除率（Ccr）<40ml/min^8,9。对血清肌酐浓度稳定的慢性肾脏病（CKD）MM患者，建议使用2012年KDIGO制定的CKD指南对肾损伤进行分期（图2）¹⁰；对伴有急性肾损伤（AKI）的MM患者，建议使用KDIGO AKI标准进行分期评估（表1）¹¹。

图2 根据GFR和蛋白尿分类评估对CKD预后的影响。绿色：低危，黄色：中危，橙色：高危，红色：极高危

表1 AKI分期标准

乘风破浪，新药时代MM伴RI患者迎来新机遇

对于MM伴RI患者，确诊后应立即开始抗骨髓瘤治疗，对MM的有效治疗可降低血浆轻链浓度，改善50%以上肾损伤患者的肾功能。MM治疗的目的是获得长期高质量的缓解，延长患者的无进展生存期（PFS）。治疗后肾脏反应可参考IMWG标准（2014年），见表2⁷。

表2 MM伴RI治疗后肾脏反应的评估标准

杜新教授

目前治疗MM的药物包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体、细胞毒类药物及糖皮质激素等，其中环磷酰胺、美法仑、伊沙佐米、来那度胺等传统药物在治疗MM伴RI患者时需要剂量调整（表3）^7,12-14。在传统药物治疗时代，MM伴RI患者的中位生存期仅约29个月，临床中需要快速起效的药物控制MM，抑制轻链的分泌，逆转损伤的肾功能，改善患者的预后¹⁵。近年来CD38单抗Isatuximab、达雷妥尤单抗以及XPO1抑制剂塞利尼索等新药的问世为MM伴RI患者带来了新的希望。

表3 MM伴RI患者药物剂量调整

随机III期ICARIA-MM研究评估了Isatuximab联合泊马度胺+地塞米松（Isa-Pd）vs Pd治疗复发/难治性（RR）MM的疗效，结果显示，Isa-Pd组与Pd组相比改善了MM伴RI患者的PFS（9.5个月 vs 3.7个月）和总缓解率（ORR）（56.4% vs 24.5%），此外还增加了RI逆转和持续肾脏缓解的患者比例（图3）¹⁶。

图3 Isa-Pd与Pd治疗伴RI MM患者的肾脏缓解情况

另一项研究同样证实了含Isatuximab的联合方案在MM伴RI患者中的较优疗效。随机III期IKEMA研究评估了Isatuximab联合卡非佐米+地塞米松（Isa-Kd）vs Kd治疗复发性MM的疗效，中位随访20.7个月时，Isa-Kd组与Kd组相比可改善复发性MM伴RI患者的PFS（未达到 vs 13.4个月）和ORR（93.1% vs 61.1%），且Isa-Kd组中出现RI逆转和持久的肾功能缓解的患者比例更高（图4），安全性可控¹⁷。

图4 Isa-Kd与Kd治疗伴RI复发性MM患者的肾脏缓解情况

除含Isatuximab的方案外，以达雷妥尤单抗为基础的方案治疗MM伴RI患者也表现出较好的近期疗效。一项含15例可评价肾脏反应患者的回顾性研究显示，达雷妥尤单抗单药/联合地塞米松±硼替佐米方案治疗MM伴RI患者的ORR为91%，肾脏缓解率为60%，完全肾脏缓解率为26.7%，达最佳肾脏反应的中位时间为21天（7-56天）,不良反应可控¹⁸。

XPO1抑制剂塞利尼索在MM伴RI患者治疗中也有亮眼表现。BOSTON研究亚组分析结果显示，与标准每周2次硼替佐米+地塞米松（Vd）方案相比，每周1次塞利尼索联合Vd方案可改善RRMM伴RI的PFS，诱导了深度和持久的缓解（表4），并降低了周围神经病变发生率¹⁹。

表4 塞利尼索联合Vd治疗伴RI RRMM的疗效

刘泽林教授

上述研究的积极结果验证了Isatuximab、达雷妥尤单抗、塞利尼索等创新药物在MM伴RI患者中具有较高的应用潜力，以CD38单抗为基础的Isa-Pd、Isa-Kd、DVd、Dd等联合方案有效提高了MM伴RI患者的缓解率、缓解深度和生存率，显示出较高的肾脏缓解率，并且安全性良好，为临床医生解决临床难题带来了新的希望。但后续仍需在临床试验和真实世界研究中不断探索，筛选更符合中国MM伴RI患者的治疗方案。

陈海飞教授

众多新药的问世为MM伴RI患者提供了更多的选择，该类患者除接受抗骨髓瘤治疗外，还应加强针对RI的支持治疗，以防进一步损伤和促进肾功能恢复。在RI的初始防治方面，开始MM治疗的同时应予以适当的水化，水化的同时需要严密监测心功能，并积极纠正RI的可逆因素，如治疗高钙血症（液体补充量≥3L/d或者≥2L/m²*d）、高尿酸血症、感染、肿瘤溶解综合征、肾毒性药物以及抗骨髓瘤治疗等。对于严重AKI和终末期肾衰竭MM患者，通常需要透析治疗，可减少尿毒症并发症。对于轻链负荷高的病人，也可以考虑使用高截流量的透析，因为这种透析膜可允许通过的分子量大小高达65000道尔顿，可以有效的清除轻链单体和二聚体。此外，肾移植只适用于很少数严格筛选的患者（终末期肾损害同时骨髓瘤得到长期控制的病人，如MRD持续阴性2年以上）⁷。

结语

RI作为MM最常见的并发症之一，给患者带来了沉重的临床负担。MM伴RI一旦明确诊断，应尽早进行合理的抗骨髓瘤治疗和支持治疗。近年来新药的出现为MM伴RI患者带来了新的曙光，CD38单抗等新药联合传统药物的治疗模式有望为该类患者带来更多获益，引领未来治疗的新趋势。

杜新 教授

医学博士，血液内科教授，主任医师, 博士研究生导师

深圳市第二人民医院（深圳大学第一附属医院）血液科主任及大内科主任

深圳市血液病研究所所长

广东省医师协会血液科医师分会副主任委员

广东省医学会血液学分会副主任委员

深圳市医学会血液学分会主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员分会委员

中国医学会血液学分会抗感染学组成员

张红宇 教授

北京大学深圳医院血液内科主任、主任医师、教授、细胞治疗中心主任 

深圳市健康管理协会细胞免疫学专委会 主任委员 

中国医师学会血液学分会委员 

中国医促会血液学分会委员 

中国医师协会循证医学专业委员会委员 

中华医学生物免疫学会血液学分会委员 

广东省医师协会血液病专业委员会常委

深圳市血液专业委员会副主任委员

刘泽林 教授

华中科技大学协和深圳医院（南山医院）血液内科   主任医师、医学博士 

中国抗癌协会康复会血液分会常委 

广东省健康管理协会血液学分会常委 

广东省医学会血液病学分会委员 

广东省医师协会血液科医师分分会委员 

深圳市医师协会血液科医师分会副会长 

深圳市抗癌协会白血病专委会副主任委员

陈海飞 教授

深圳市罗湖人民医院

深圳大学附属第三医院

血液科主任，主任医师、博士，硕士生导师

江苏省医学会第八届血液学分会委员

广东省健康管理协会血液病分会常委

广东省预防医学会血液肿瘤防治专委会常委

广东省免疫学会血液免疫专委会委员

广东省基层医药协会血液病专委会常委

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专委会委员

深圳市医学会血液分会常委

深圳市抗癌协会血液罕见肿瘤专委会主任委员

全军医疗成果奖2项

南京军区医疗技术创新奖2项

发表论文50余篇，其中SCI 10余篇

*Isatuximab尚未在中国大陆地区获批审批号：MAT-CN-2325521