大咖点评丨孙秀华教授：滤泡性淋巴瘤预测模型的探索依然任重道远

      滤泡性淋巴瘤（FL）是一种常见的、起源于生发中心B细胞的淋巴瘤，约占每年新诊断淋巴瘤病例的20%。FL患者的临床病程存在异质性，部分FL患者可转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。目前广泛应用于临床的FL风险分层工具（滤泡性淋巴瘤国际预后指数[FLIPI]和FLIPI-2），可通过疾病严重程度、患者年龄和血清乳酸脱氢酶（LDH）水平等指标预测FL患者的临床结局。后续研究发现，某些基因（EZH2、ARID1A、MEF2B、EP300、FOXO1、CREBBP和CARD11）的突变状态联合FLIPI评分和体能状态评分，可更好地预测接受免疫化疗患者的预后。但由于FL患者确诊时很少接受肿瘤微环境的分子学检测，较新的预测模型难以应用于临床。滤泡间CD10和BCL6阳性率和滤泡内Ki-67指数等是临床上较易获取的淋巴瘤生物学指标。因此，有研究者探索了滤泡间CD10和BCL6阳性率、滤泡内Ki-67增殖指数、FOXP1染色结果和最大标准化摄取值（SUVmax）在接受BR或R-CHOP方案治疗的FL患者中的预后价值。医脉通特邀大连医科大学附属第二医院孙秀华教授对本研究进行点评，以飨读者。

研究方法

该研究纳入了2009年-2016年于美国克利夫兰诊所确诊的FL患者的数据。纳入标准主要包括：确诊为1-2级或3A级FL；有可用于免疫组织化学染色的样本；接受了6个周期的免疫化疗（BR方案或R-CHOP方案）作为初始治疗方案。主要排除标准包括：选择“观察和等待”；确诊为3B级FL；FL转化为DLBCL。高Ki-67指数定义为肿瘤滤泡内阳性染色的细胞≥30%。总生存期（OS）为从FL确诊至最后一次随访或死亡的时间。无进展生存期（PFS）为从FL确诊至疾病进展/转化的时间。

研究结果

患者临床特征

该研究共纳入了90例FL患者。接受BR方案（BR组，苯达莫司汀+利妥昔单抗）治疗的有58例，接受R-CHOP方案（R-CHOP组，利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+泼尼松）治疗的有32例。两个治疗组间FLIPI评分的分布没有差异（p=0.86），大部分FL患者确诊时FLIPI评分为低-中危。在所有患者（n=90）中，FLIPI评分和PFS间没有显著相关性；但低FLIPI评分（0-2）与患者OS较长相关。治疗方案（BR或R-CHOP方案）与PFS和OS没有显著相关性。患者具体临床特征见表1。

表1.所有患者的具体临床特征

淋巴瘤生物学指标与生存的关系

在所有患者中，52%的患者滤泡间CD10呈阳性；36%的患者滤泡间BCL6呈阳性。滤泡间CD10≥10%和滤泡间BCL6≥10%与患者的PFS和OS不存在显著相关性（p=0.65；p=0.69）。33%的患者滤泡内Ki-67指数高（≥30%）。滤泡内Ki-67指数≥30%与较长的PFS相关（p=0.036），但与OS没有显著相关性（P=0.33）。当依据Ki-67指数分层（<30%和≥30%）时，R-CHOP组中，与低Ki-67指数的患者相比，高Ki67指数的患者PFS更长（p=0.0014）；BR组中，Ki-67指数与PFS和OS没有显著相关性；具体结果见图1。由于该研究样本量和终点事件数量的限制，研究者未进行多因素分析。

图1.依据Ki-67指数分层，两个治疗组患者的PFS（A）和OS（B）结果

对于FOXP1染色结果，阳性率＜10%的患者占12.5%，阳性率为10%-29%的患者占12.5%，阳性率为30%-50%的患者占24%，阳性率＞50%的患者占51%。FOXP1阳性率与PFS和OS的相关性不显著（p=0.91）。治疗前，36例患者接受了PET扫描，其中17例活检部位的标准化摄取值可评估。Pearson相关性分析结果表明，SUVmax和滤泡内Ki-67增殖指数之间存在弱至中度的相关性，但无统计学意义（R=0.25；95%CI，−0.085,0.535；p=0.14）。

研究结论

该研究表明，滤泡内高Ki-67增殖指数（≥30%）与接受R-CHOP方案治疗的FL患者的良好PFS相关，但高Ki-67指数与接受BR方案治疗的FL患者的PFS并无显著相关性。此外，滤泡间CD10和BCL6阳性率以及FOXP1染色结果，与FL患者的PFS和OS无关。整体而言，该研究表明Ki-67增殖指数能够为FL患者提供一定的预后信息。

专家点评

孙秀华教授：FL是常见的B细胞淋巴瘤，组织学1~2级和3A级的FL公认为惰性淋巴瘤，对于有治疗指征的患者，目前各大指南推荐奥妥珠单抗/利妥昔单抗联合苯达莫司汀（G-B）或者奥妥珠单抗/利妥昔单抗联合CHOP/CVP方案，或者奥妥珠单抗/利妥昔单抗联合来那度胺。既往临床医生在选择方案时有时比较困惑，在GALLIUM研究结果报告后，大家更愿意选择G联合化疗方案。StiL NHL 1-2003研究结果提示，一线治疗FL，在PFS上BR优于R-CHOP。综上所述，目前临床上选择GB方案偏多。如果我们仍要选择R-CHOP方案一线治疗FL，本项研究结果提示，与Ki-67<30%的患者相比，在Ki-67≥30%的患者中PFS获益明显。但是，本研究是回顾性研究，入组的患者是单中心、2009年-2016年期间90名患者的数据，其中R-CHOP组只有32例，其中Ki-67≥30%只有12例，结果仅供参考。对于Ki-67与预后的相关性目前尚无定论，大部分研究倾向于Ki-67≥30%预后差。Ki-67与PET-CT SUVmax在本研究中的相关性不大，值得在临床上进行大样本验证。本研究得出免疫组织化学提供的标记物CD10、BCL-6、FOXP1与预后的相关性不大，也许这些指标在FL诊断方面更有价值。回顾既往研究及本项研究结论，对于FL一线治疗方案的选择，首先推荐GB方案，因为本项研究并未得出任何亚组患者R-CHOP优于BR，只是在选择R-CHOP方案组中Ki-67≥30%的患者PFS优于Ki-67<30%亚组患者。本项研究启发我们可以探索GB方案或者G-CHOP方案在Ki-67≥30%与Ki-67<30%亚组患者中的疗效差异。

孙秀华 教授

主任，研究生导师

大连医科大学附属第二医院淋巴瘤骨髓瘤诊疗中心 

国家癌症中心国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员

中国癌症基金会肿瘤防控与科普专家

国家卫生健康委能力建设和继续教育中心-

淋巴瘤专科建设项目专家组专家

中国抗癌协会第六届淋巴瘤专业委员会常务委员

中国女医师协会血液专业委员会委员

中国女医师协会第一届靶向专业委员会委员

辽宁省细胞生物学学会淋巴细胞肿瘤-

及头颈部肿瘤医工融合专业委员会主任委员

中国医药教育协会淋巴瘤分会副主任委员

中国医药教育协会淋巴疾病专业委员会常务委员

辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

辽宁省营养学会肿瘤营养治疗专业委员会副主任委员

北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会常务委员

北京整合医学会血液肿瘤专业委员会第一届常务委员

辽宁省免疫学会淋巴系统基础与临床免疫分会常务委员

中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会肿瘤转化医学学组委员

CSCO抗淋巴瘤联盟专家委员会  委员、CSCO肿瘤心脏病学专家委员会委员

中国生物工程学会肿瘤分子靶向治疗分会委员

辽宁省医学会肿瘤分会 委员、大连市医学会肿瘤分会委员

2005年于中国医科院肿瘤医院进修，2014年于美国MD Anderson进修，培养53名研究生