用数据说话 | Pola-BR方案破局老年DLBCL患者治疗困境，提高缓解率，改善PFS和OS

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，绝大多数患者为≥60岁的老年患者。因年龄、合并症等多种因素存在，复发和难治性DLBCL（R/R DLBCL）老年患者生存及治疗现状不容乐观，亟待疗效和安全性兼备的新方案打破治疗困境。原研苯达莫司汀在老年DLBCL中的疗效已获多项研究证实，维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）诞生后，Pola-BR为患者提供了新的治疗选择。用数据说话第五期聚焦Pola-BR方案在老年DLBCL中的应用，以飨读者。

重点内容：

目前仍有40%的DLBCL患者初治疗效不佳，或治疗缓解后再次复发；基于利妥昔单抗的常用挽救化疗方案可带来的CR率不足30%；SCHOLAR-1研究显示，R/R DLBCL患者2年OS率≤20%。

DLBCL发病中位年龄为66岁，≥65岁患者占比71%；高龄患者预后较差，≥65岁DLBCL患者5年相对生存率为54.8%；SCHOLAR-1研究显示，≥65岁患者缓解率为19%。

BR方案改善了R/R DLBCL老年人群预后，ORR为46%-63%，mPFS为3.6-6.7个月；Pola-BR方案进一步提升疗效，GO29365研究显示，Pola-BR组最佳CR率达58%，mOS达12.3个月。2023年CSCO指南新增推荐Pola-BR方案用于R/R DLBCL。

R/R DLBCL患者治疗需求未满，缓解率和生存预后均需改善

R/R DLBCL患者CR率＜30%，2年OS率≤20%

R-CHOP作为目前初治DLBCL的一线标准治疗方案，仍无法完全满足临床治疗需求，约40%患者一线治疗后疗效不佳，其中10%-15%患者一线治疗后未缓解或发生疾病进展，20%-25%患者在2年内发生疾病复发^1,2。

造血干细胞移植（HSCT）作为可为R/R DLBCL带来治愈的疗法之一，并非适合所有R/R DLBCL患者，行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（HD-ASCT）的患者中可获得治愈的患者占比约为10%，约90% R/R DLBCL患者仍需选择其他方案进行治疗^3,4。

然而，常用的挽救化疗方案可带来临床获益有限，基于利妥昔单抗的常用挽救化疗方案可带来的完全缓解（CR）率不足30%^5,6,7。REAL-TREND研究纳入我国8个中心2324例难治性DLBCL患者的真实世界数据，其分析结果表示，难治性DLBCL患者经免疫化疗+HSCT(8.6%)、免疫化疗(61.4%)或姑息治疗(30.0%)后的CR率为9%⁸。

SCHOLAR-1研究亦对R/R DLBCL患者的生存情况进行了分析，结果显示难治性或移植后复发患者生存预后较差⁹：

SCHOLAR-1研究是一项国际、多队列回顾性分析，汇集了来自2个III期临床试验（淋巴瘤学术研究组织-CORAL和加拿大癌症试验组LY.12）和2个观察队列（MD安德森癌症中心和爱荷华大学/梅奥诊所淋巴瘤专业研究卓越计划）的数据。

难治性DLBCL患者挽救治疗阶段的中位总生存（mOS）为6.3个月，2年OS率为20%。二线或后线治疗难治性和ASCT后12个月复发患者mOS分别为6.1个月和6.2个月，2年OS率分别为17%和19%（图1）。

图1. SCHOLAR-1研究：难治性DLBCL患者生存结局

70%以上DLBCL患者为老年人群，其缓解率和2年OS率均＜20%

DLBCL作为一种侵袭性较强的疾病，发病率随年龄增加而升高，据统计，DLBCL患者发病年龄较大，中位确诊年龄为66岁；确诊患者中≥60岁患者占比为71%，≥75岁患者占比为34%¹⁰。老年DLBCL患者疾病异质性较大，具有合并症多、化疗耐受性差、疾病侵袭程度高、复发风险高等特点¹¹，该人群高龄特点与DLBCL的发病风险息息相关¹²。

年龄是国际预后指数（IPI）中评估DLBCL患者预后的重要指标之一，目前≥60岁（以及>75岁）被美国国立综合癌症网络（NCCN）列为DLBCL治疗的不利预后因素^10,12,13。美国国家癌症机构（SEER）统计显示，＜55岁的DLBCL患者5年相对生存率为79.4%，但≥65岁的DLBCL患者5年相对生存率为54.8%（图2）¹⁴。

图2. 不同年龄段DLBCL患者生存情况

SCHOLAR-1研究年龄亚组分析显示，R/R DLBCL老年患者治疗缓解率低，生存期较短⁹：

与＜65岁患者相比，≥65岁人群虽然mOS较高，分别为6.9个月 vs. 6.3个月，但2年OS率较低，分别为19% vs. 20%。此外，≥65岁患者缓解率较＜65岁患者较低，分别为19% vs. 26.8%（图3）。

图3. 不同年龄分层R/R DLBCL患者生存和缓解情况

老年DLBCL患者的不良结局可能是由于不利的疾病生物学、基线健康状况、欠佳的临床管理和化疗的晚期毒性等多重因素相互作用造成：

老年DLBCL患者治疗比例随年龄增长而下降，无自理能力老人治疗比例更低。欧美地区约25%老年患者在确诊为DLBCL后未接受任何免疫化疗¹⁰。一项医疗结局分析亦显示，>80岁人群中，未接受治疗的比例达33%¹⁵。

患者伴随的合并症随年龄增长升高。统计显示，与＜60岁DLBCL患者相比，≥60岁患者合并症发生比例较高（61%）；若患者年龄≥70岁，则这一比例将达85%¹⁶。

DLBCL的分子特征复杂性亦会随着发病年龄的增长而不断增加¹⁷。一项回顾性分析结果显示，ABC亚型DLBCL比例随着年龄的增长显著增加。50-60岁和80岁以上的DLBCL患者中ABC亚型比例存在显著差异（33% vs. 54%；P=0.04）¹⁸。

Pola-BR方案提高老年DLBCL患者CR率，改善生存结局

利妥昔单抗时代，BR方案在老年DLBCL人群的疗效已获多项研究证实，BR方案用于R/R DLBCL老年患者的总缓解率（ORR）达46-63%，CR率为15-37%，中位无进展生存期（PFS）为3.6-6.7个月（表1）^{19,20,21,22,23}。

表1. BR方案用于老年DLBCL患者的研究汇总

Pola诞生后，BR方案与其联合为R/R DLBCL患者带来疗效升级。Pola通过其独特的作用机制，可在B细胞表明与CD79b抗原结合触发抗体内化，进入B细胞后被溶酶体裂解，MMAE（一种强效微管抑制剂）抗肿瘤物质被释放到细胞质中，阻滞细胞分裂并导致肿瘤细胞凋亡²⁴。

GO29365研究对Pola-BR方案治疗R/R DLBCL的疗效及安全性进行了评估，发现Pola-BR方案可显著提高缓解率，延长PFS和OS，降低复发风险，改善患者生存预后²⁵：

GO29365研究是一项Ib/II期随机临床试验，纳入不适合接受造血干细胞移植的R/R DLBCL，包括安全性试验队列、随机试验队列和扩展队列，其中随机队列两组患者基线特征相似，中位年龄≥65岁。

随机队列中，Pola-BR组缓解率获得显著提高，最佳CR率达58%；中位随访22.3个月，Pola-BR组患者PFS和OS获益显著，mPFS达9.5个月，mOS达12.3个月，与BR组相比，疾病复发风险降低64%，死亡风险降低58%²⁵。

图4. GO29365研究：中位随访22.3个月的缓解情况

亚组分析显示，Pola-BR方案可为≥65岁患者人群带来生存获益，mOS达13.9个月（图5）²⁵；无论治疗线数或难治状态如何，Pola-BR均可为患者带来临床获益，既往接受过一线治疗患者的最佳总缓解率（BOR）达74%；复发性DLBCL患者BOR为94.4%，难治性DLBCL患者DOR为46.6%（图6）^26,27。

图5. GO29365研究亚组分析森林图（截取）

图6. GO29365研究亚组分析：按治疗线数和复发/难治状态分层患者的缓解情况

终期5年随访分析显示²⁵，Pola-BR方案可为R/R DLBCL患者带来OS持久获益。在随机队列中，Pola-BR组患者BOR率为62.5%，最佳CR率为52.5%；mPFS为9.2个月，mOS为12.4个月；在扩展队列中，Pola-BR组患者BOR率为56.6%，最佳CR率为52.8%；mPFS为6.6个月，mOS为12.5个月（图7）²⁸。

图7. GO29365研究5年随访，随机队列和扩展队列OS情况

在安全性方面，经Pola-BR治疗随机组和扩展队列患者与仅BR治疗患者相比，各等级AEs发生率相近，且未发现新的AE信号，且Pola-BR组完成计划治疗周期比例更高（46% vs. 23%），因疾病进展导致的提前停药患者例数较少^25,26,27。

一项回顾性真实世界研究以苯达莫司汀为变量，对Pola-R方案和Pola-BR方案的疗效和安全性进行了比较，并发现Pola-BR较Pola-R方案的缓解率更具优势²⁹：

与Pola-R方案相比，Pola-BR方案为老年DLBCL患者带来了更高的缓解率，ORR分别为62.5% vs. 61%（图8）。且安全性方面，Pola-BR方案治疗后3-4级不良事件发生率与Pola-R方案相近。

图8. Pola-R vs. Pola-BR的ORR情况

基于Pola-BR方案在R/R DLBCL患者中展现的良好疗效和安全性，2023年CSCO淋巴瘤诊疗指南新增II级推荐Pola-BR方案用于初次复发/进展，以及≥2次复发/进展的DLBCL患者³⁰。

须破得旧说，方立得新说。Pola-BR方案为R/R DLBCL老年患者带来了更高的缓解率和生存获益，或可打破此人群的治疗困境，为其带来希望。让我们期待第六期的到来，一起总结苯达莫司汀联合方案在成熟B细胞淋巴瘤中的应用！

*BR方案：利妥昔单抗+苯达莫司汀；Pola-BR方案：维泊妥珠单抗+利妥昔单抗+苯达莫司汀；R-CHOP方案：利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松；