2023 WCLC｜吴一龙教授中外大咖面对面，深度解析肺癌少见靶点新进展

     2023世界肺癌大会（WCLC）近日在新加坡召开，作为肺癌领域的学术风向标，聚焦肺癌前沿进展。精准诊疗仍是本次大会焦点，继EGFR拉开肿瘤精准治疗序幕后，少见靶点也相继获批，共同开启肺癌精准治疗时代。在本届WCLC大会期间，医脉通非常荣幸邀请到广东省人民医院吴一龙教授和美国福克斯蔡斯癌症中心Hossein Borghaei教授，新加坡国家癌症中心的Daniel Tan教授，国际肺癌大咖共同探讨MET&KRAS突变NSCLC的治疗现状及研究最新进展。

真实世界数据有效验证
极大丰富临床决策依据

医脉通：少见突变临床研究样本量相对较小，以MET靶点为例，最新报道的卡马替尼RECAP研究和US RWE与临床数据高度一致。您如何看待关于少见突变RWE的价值和临床意义？

Hossein Borghaei教授：在美国，RWE认可度和关注度都很高。我认为它可以产生高价值的假设和临床佐证。因为现有的一些数据库数据质量相当不错，而这对于从真实世界数据中获取可靠信息来说非常重要。我认为在MET或其他少见靶点，进行大样本随机研究需要投入大量时间和资源，且无法保证研究的完整性和临床迫切性。在我看来，真实世界数据可以在一定程度上可以协同和佐证临床研究结果。因此，我们应该重视这些已整理好且得到良好质控的数据，并接受真实世界数据作为对照组数据，以便减小研究规模和降低成本。

Daniel Tan教授：我也认为真实世界数据同样具有重要意义，真实世界数据在少见突变的样本累计上，具有重要作用。但面临一个挑战是如何获得高质量真实世界数据。我们现在临床中也正在进行更多的基因检测，力争让更多基因突变的患者接受标准的靶向治疗，提供更多的真实数据参考。我们希望随着时间推移，未来的数据质量会有所提高。我认为真实世界数据的价值已经逐渐被大家认可，这个时代已经到来。

吴一龙教授：我完全同意两位的观点，真实世界数据可以提供很有价值的参考。但它相对于其他类型的证据，如大规模随机对照试验（RCT）或荟萃分析，证据等级相对较低。在药物研发过程中，我们首先进行大规模的RCT临床试验和荟萃分析，然后进行可行性研究，再考虑真实世界证据。从可行性研究的角度来看，RWE证据合理且可靠，可以佐证研究数据是切实可行的。从目前METex14跳突的数据来看，RECAP研究等RWE与临床研究结果的一致性也证实了这种可行性。因此，我认为在这种情况下，临床证据和真实世界数据一致对我们临床实践同样具有非常重要的价值，真实世界数据可以丰富我们的临床决策。

高特异性MET抑制剂高效可及

医脉通：目前已有多款高特异性MET抑制剂相继获批用于METex14外显子跳突，能否请您谈谈METex14的治疗现状及您的临床治疗策略？

吴一龙教授：迄今为止，我们已经发现了MET基因的多种改变，包括14外显子跳跃突变、MET融合、MET过表达和MET扩增。在过去10年里，我们主要关注MET扩增。这是因为我们发现EGFR-TKI治疗后的耐药中约20%是由于MET扩增导致。近些年，我们还发现了与扩增完全不同的MET 14外显子跳跃突变。如今，已经在针对这种突变的治疗上取得了很大进展，例如卡马替尼和特泊替尼等。因此，对于肺癌患者应该及时进行包括MET在内的多基因检测，让MET 14外显子跳跃突变的患者能够获益于MET抑制剂靶向治疗。同时，我们也要关注METex14外显子跳突的耐药性。

NCCN指南推荐

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Hossein Borghaei教授：MET 14外显子跳跃突变是一种少见的突变。尽管少见，但目前确实存在很有效的治疗药物，例如MET-TKI。在临床中，我们将MET 14外显子跳跃突变视为分子驱动肿瘤并进行相应治疗。我个人会优先选择小分子抑制剂治疗作为首选策略。然而，对于MET扩增，还有许多问题有待解决，例如应该使用FISH还是其他方法来检测。检出后现在是否有确定有效的药物治疗。目前，我们知道一些抗体药物偶联物（ADC）对各种不同的MET异常具有一定的活性。从这个角度来看，我认为它们仍具有潜在的应用前景，但有待更多的数据验证。但无疑，MET扩增是一个复杂的生物标志物。

Daniel Tan教授：MET外显子14跳跃突变的一个主要挑战在于诊断。对于EGFR突变只需要对基因进行测序结果就非常明确。然而，检测MET外显子14跳跃突变可以采用多种技术，包括DNA测序和RNA测序，每种技术都有优缺点。对于DNA测序，结果依赖于捕获方法的设计以及MET外显子14跳跃突变的特定位置，有时可能无法捕获到突变。而RNA只检测融合基因，测序更为精确，但RNA测序对样本质量要求更高。因此，我们面临着一系列不同的挑战。

日常实践中，许多商用panel诊断工具存在METex14漏检风险。即使存在METex14跳突，也不一定能检测到。因此，咨询病理学家或当地实验室了解Panel性能也至关重要。另一个值得讨论的问题是，如今检测MET外显子14跳跃突变时液体活检的使用逐渐增加。实际上，对于一些复杂的基因组改变，液体活检的灵敏度相对较低。因此，了解检测方法的特点非常重要。此外，我们还需要考虑如何富集靶基因的目标患者群体，同样非常重要。肺肉瘤样癌、肺腺癌中突变的发生率会更高。

厚积薄发
小分子KRAS G12C抑制剂成药之旅

医脉通：KRAS从早期的不可成药到目前众多靶向G12C的小分子TKI百花齐放，能否先请您介绍下KRAS这个靶点的致癌作用机制和临床开发历史？

吴一龙教授：首先，KRAS突变是一种极为重要的驱动基因突变。而且在东西方人群发病率显著差异。KRAS在西方人群的发生率大约为30%，高于亚洲人群约10%的发生率。长期以来，KRAS突变被认为“不可成药”，我们须付出极大的努力将其从“不可成药”转变为“可成药”。如今，我们终于找到了一些药物，例如sotorasib、adagrasib以及在研的JDQ443等等，这些药物对KRAS突变展示出非常好的活性，尤其是针对KRAS G12C。然而，KRAS突变非常复杂，存在许多亚型。未来我认为在开发针对KRAS突变药物的道路上探索其他KRAS靶点，如G12D等也同等重要。

立足临床热点
探寻KRAS G12C 突变NSCLC治疗更优策略

医脉通：这两年的国际大会以及今年WCLC上都公布了许多KRAS抑制剂单药及联合治疗的亮眼数据，能否请您结合目前公开的数据谈谈KRAS G12C小分子靶向药未来的应用前景？

Hossein Borghaei教授：目前，我们的药物主要靶向一种特定的KRAS亚型，即KRAS G12C。KRAS G12C抑制剂目前主要用于二线和三线治疗，未来方向是要往前线去探索，因为这样可以惠及更多的患者。然而，药物的毒性是我们必须关注的问题。例如，sotorasib这种药物似乎不适合与免疫治疗联合使用。因此，这是一个需要解决的挑战。与化疗联合使用似乎安全性可以耐受，但问题在于，这种联合的疗效如何这还有待观察。

今年WCLC大会上有个报告引起我的注意，即新型KRAS G12C抑制剂JDQ443与SHP2抑制剂的联合使用。其结果令人鼓舞，约30%既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者对此种联合治疗有所反应。通过联用SHP2抑制剂来克服某些耐药机制显然是一个热门的研究领域。我们期待未来这个联合方案带来更多的好消息。在未来的几年，我相信会有更多关于KRAS G12C抑制剂的研究结果出现，希望这些成果能对患者的疾病控制和生存带来更多获益。

Daniel Tan教授：关于KRAS抑制剂，我们面临的一个挑战是目前观察到的后线单药缓解率和无进展生存期还未达预期，这突显了需要开发出能够提高疗效的联合疗法的重要性。此外，在临床应用这些G12C抑制剂时，耐药情况似乎存在很大差异。我们观察到RAS-MEK通路中出现了多种突变都与KRAS抑制剂耐药相关，还有许多其他的旁路被激活。这些发现都强调了开发新型方案、新型药物的重要性，包括研究针对特定分子亚型的联合疗法。

结语

宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来。过多年不懈的努力和研究，我们在MET突变和KRAS突变NSCLC领域已取得可喜的成果，为患者带来了更有效的治疗手段和希望。尽管在治疗过程中，我们仍需面对耐药性和副作用等挑战性问题，但我们坚信，在科学研究和技术进步的推动下，针对MET和KRAS突变肺癌的治疗方法将不断丰富、优化，为患者创造更好的生活质量和生存希望。