潮头登高再击桨，无边胜景在前头，两载砥砺谱FL新篇

滤泡性淋巴瘤（FL）作为最常见的惰性淋巴瘤，目前5年总生存（OS）率接近90%，但仍难以治愈，且24个月内疾病进展（POD24）是预后不良的指标，因此延长无进展生存期（PFS）、降低POD24风险对于提升患者获益非常重要。

过去两年间，FL领域的创新药物与疗法“层出不穷”，如新型抗CD20单抗、靶向CD79b抗体偶联药物（ADC）、PI3K抑制剂、BTK抑制剂以及CAR-T治疗等等，共同助力FL治疗更进一步。

纵览FL治疗史，翻开FL新篇章

在利妥昔单抗（R）前时代，FL的治疗进展甚微，以单纯化疗或放疗为主，患者5年OS率仅有64%，但在之后近30年的探索中未能明显延长患者生存^[1,2]。

1997年，利妥昔单抗上市后，利妥昔单抗联合化疗（R-chemo）使FL患者的生存提高了数年^[3,4]，奠定了抗CD20单抗在FL中的基石地位。一项中国大样本研究显示，目前中国FL患者的5年OS率接近90%，已经与西方相近^[5,6]。因此，延缓复发、延长PFS是下一步的目标。

在FL患者长期生存中，疾病的复发和进展、与之相关的恐惧和担忧如影随形。白皮书显示，FL的反复复发带来更多疼痛、不舒服以及焦虑、沮丧^[7]；一项2022年淋巴瘤联盟的全球调查发现，近一半患者会担忧和害怕淋巴瘤复发或进展，这种情绪甚至能持续8年以上^[8]。此外，大约20%患者接受一线R-chemo治疗后出现早期进展（即POD24），这部分患者中约一半会在5年内死亡^[9]，进一步降低POD24风险也非常重要。

POD24患者生存显著更差

为达成这一目标，一方面研究者探索了维持治疗的获益，发现抗CD20单抗+化疗诱导治疗后序贯抗CD20单抗维持治疗有助于延长缓解时间和延缓复发，目前已成为规范化治疗模式；另一方面，研究者也在开发更为有效的治疗药物，以提高一线治疗的疗效。

循证丰富，创新药物助力FL治疗更进一步

近两年间FL领域的创新药物不断涌现，其中奥妥珠单抗是全球首个人源化、糖基化修饰的II型抗CD20单抗，基于其优化的结构和创新的机制，能够克服利妥昔单抗耐药。奥妥珠单抗与其他新药、新疗法如何赋能FL治疗呢？让我们一探究竟。

Ⅲ期GALLIUM研究：奠定奥妥珠单抗方案成为FL一线治疗新标准

该研究是截至目前唯一证实奥妥珠单抗联合化疗（G-chemo）的疗效优于R-chemo的头对头临床研究。

GALLIUM研究设计

研究结论：随访长达8年，与R-chemo相比，G-chemo在初治FL中可维持长期PFS获益。

G-chemo对比R-chemo显著延长了PFS，并明显降低POD24风险^[10]。

GALLIUM研究结果

Ⅲ期GADOLIN研究：奥妥珠单抗成为克服R难治/耐药的新选择

GADOLIN研究设计

研究结论：对于R难治的FL，奥妥珠单抗+苯达莫司汀（GB）方案仍带来显著疗效，对比苯达莫司汀单药明显延长了中位PFS（24.1个月 vs 13.7个月，P<0.0001），并降低49%疾病进展或死亡风险^[11]。

Ⅰb期GERSHWIN研究：奥妥珠单抗为中国患者带来新希望

该研究是奥妥珠单抗治疗中国患者的药代动力学、安全性、有效性研究。

研究结论：奥妥珠单抗单药治疗中国B细胞淋巴瘤患者的安全性和有效性与既往非中国患者研究的结果相似，未出现新的安全性信号^[12]。

基于上述研究，奥妥珠单抗方案获得了NCCN肿瘤临床实践指南、CSCO淋巴瘤诊疗指南等国内外权威指南对于初治FL、R/R FL的治疗推荐，其中G-chemo、奥妥珠单抗单药巩固和维持均为优先推荐，对于G-chemo诱导后达完全缓解（CR）或部分缓解的FL患者应继续接受奥妥珠单抗单药维持治疗，直至疾病进展或最长达2年^[13,14]。

随着新药的进展，奥妥珠单抗与放疗、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、免疫调节剂、ADC等联合探索也在持续开展。

Ⅱ期GAZAI研究：首次证实新型抗CD20单抗+低剂量放疗为早期FL带来深度缓解

研究结论：奥妥珠单抗+低剂量放疗为初治早期FL带来深度缓解。

第18周治疗时的CR率达87%，微小残留病（MRD）阳性率也由起始的24%下降至2%^[15]。

Ⅱ期LYSA研究：无化疗方案进一步拓宽FL治疗视野

该研究加快了FL无化疗方案的探索进程。

研究结论：奥妥珠单抗+来那度胺（G-Len）作为诱导治疗可快速缓解初治晚期FL的高肿瘤负荷。

客观缓解率（ORR）为92%，3年PFS率可达82%，POD24风险较既往R-chemo更低^[16]。

Ⅱ期ROSEWOOD研究：传承经典的两药组合极具潜力

研究结论：新型抗CD20单抗+新型BTK抑制剂的组合为既往至少接受两线治疗的R/R FL带来持久缓解且安全性可控。

G+泽布替尼治疗后缓解率较高，18个月缓解持续时间（DOR）率为69.3%，中位PFS为28.0个月，预估2年OS率为77%^[17]。

ROSEWOOD研究DOR和OS数据

Ⅰb/Ⅱ期GO29834研究：免疫靶向“三剑客”联手，拔高复发难治患者的CR水平

研究结论：G+维泊妥珠单抗+来那度胺（Pola-G-Len）在既往经多线治疗的R/R FL中诱导的CR率高于现有疗法，安全性与单药一致。

ORR为76%，其中CR率为61%。该方案有效延缓了疾病进展，超过50%患者在4年内未出现疾病进展^[18]。

GO29834研究PFS数据和OS数据

Ⅰb/Ⅱ期研究-ViPOR五药联合方案：带来更深缓解

研究结论：G+维奈克拉+伊布替尼+泼尼松+来那度胺（ViPOR）的固定疗程方案在R/R FL中可诱导较高缓解率和MRD阴性率。

ORR达100%，CR率达79%，MRD阴性率达73%，中位DOR接近3年^[19]。

*患者群体包括70%的高危患者、23%的难治患者和67%POD24高危患者。

Ⅰ期CITADEL-102研究：新药组合助力FL患者，抵御“再次复发”

研究结论：免疫化疗联合PI3K抑制剂在既往接受过≥2线治疗的R/R FL具有一定潜力，未发现累积毒性

GB+Parsaclisib治疗的ORR为76.9%，其中CR率达65.4%，估计12个月和24个月DOR率分别为86%和60%^[20]。

CITADEL-102研究

在R/R FL后线治疗中，CAR-T疗法也是重要的治疗选择，在CAR-T细胞输注前接受桥接治疗有助于降低输注前的疾病进展风险，确保后续CAR-T治疗的顺利进行。根据CSCO指南，奥妥珠单抗与其他靶向药物、化疗、放疗等被推荐作为CAR-T疗法的桥接治疗Ⅰ级推荐（2A类）^[21]。

破浪前行，FL领域百花齐放

为了探索更优的联合方案、提升患者的治疗获益，国内外百余项FL临床研究正如火如荼地进行中：对初治早期FL治疗进行优化，例如应用G+局部放疗以延长PFS；对初治晚期FL和R/R FL，无化疗方案也逐渐成为FL领域的热门方向，多项临床研究正持续探索奥妥珠单抗联合其他靶向药物（如BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、双抗、ADC、抗CD47单抗）、免疫调节剂的获益。

得益于近年来对于FL表观遗传学、基因组学和肿瘤微环境改变的相关研究，FL领域出现了新的治疗靶点及在研新药与新疗法，包括HDAC/PI3K双靶点抑制剂、靶向蛋白降解剂、PD-L1抑制剂、同种异体γδ-T细胞疗法、CD20 CAR-T疗法等。

FL的在研疗法和新靶点

此外，创新药物在中国真实世界的可及性提升，相关探索也纷至沓来，包括应用较多的GB或G-CHOP方案（奥妥珠单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松），以及抗CD20单抗联合改良的化疗方案，如G-CDOP方案（奥妥珠单抗联合长春地辛、脂质体阿霉素、环磷酰胺、强的松）等等，不断积累中国经验。

未来FL领域还有许多值得探索的方向，对于预测性生物标志物和风险分层工具的需求日益增长，有望根据复发患者的克隆特征来选择合适的靶向药物，实现个体化治疗。在预后指标的探索中，MRD在晚期FL中的预后价值已得到证实，未来可能作为临床研究的中期分析终点，从而加快治疗决策。

小结  近两年来FL领域发生了巨大的变化，新药及新型联合方案百花齐放，也出现了更高的治疗目标，即延长PFS、降低POD24风险。目前奥妥珠单抗是FL一线治疗的基石药物，无论是联合化疗，还是联合放疗、免疫调节剂、新型靶向药物的无化疗方案均可进一步提升患者获益，新药及新疗法的加入和相关研究的深入必将惠及更多FL患者，“潜在治愈”或许是未来的新目标。