WCLC2023 | ILLUMINATE研究：双免联合化疗在EGFR-TKI难治性NSCLC中的应用探索

前言  由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）已顺利闭幕，然而众多前沿研究的重磅结果仍值得我们慢慢回味。在大会的口头报告专场，ILLUMINATE研究汇报了结果，该研究由大会主席、悉尼大学的Chee Khoon Lee教授主导，对双免联合化疗在EGFR-TKI难治性非小细胞肺癌（NSCLC）中应用进行了探索。医脉通编辑将研究主要内容整理如下，以飨读者。

研究背景

对于EGFR突变型转移性NSCLC，EGFR-TKIs已成为一线标准治疗，但大多数患者会因治疗耐药而出现疾病进展。对于此类患者，含铂双药化疗和免疫单药治疗均疗效有限，然而有研究提示免疫联合化疗可改善此类患者的生存获益。既往数据表明，抗PD-(L)1抗体与抗CTLA4抗体之间存在协同抗癌效应，与化疗联用时可能诱导更有效的免疫应答。

因此，研究者进行了II期ILLUMINATE研究，旨在评估双免（度伐利尤单抗+tremlimumab）联合化疗（铂类+培美曲塞）应用于EGFR TKI治疗进展后的转移性EGFR突变型NSCLC的疗效和安全性。研究者假设，在EGFR-TKIs进展后的转移性EGFR突变型NSCLC中，双免联合化疗可耐受且疗效优于含铂双药化疗。

研究方法

ILLUMINATE研究是一项国际性、开放标签、非比较性、双队列、II期研究，共纳入100例符合条件的患者。队列1纳入50例EGFR外显子20 T790M阴性、一线奥希替尼或后续Ⅰ/Ⅱ代TKI单线治疗进展的患者，队列2纳入50例EGFR外显子20 T790M阳性、包括奥希替尼在内≥1线TKI治疗进展的患者。患者接受每3周1次度伐利尤单抗1500 mg+tremlimumab 75 mg+顺铂75 mg/m²+培美曲塞500 mg/m²的治疗，共4个周期；随后接受每4周1次度伐利尤单抗1500 mg+培美曲塞500 mg/m²的治疗，直至疾病进展或无法耐受。研究的主要终点是客观缓解率（ORR），次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、12个月PFS率和不良事件（AE）等，研究设计如图1所示。

图1 研究设计

研究结果

所有患者均接受了研究治疗，大多数患者为亚裔（77%）、女性（64%）和非吸烟者（77%），患者的中位年龄为60岁，半数患者的ECOG体能状态评分为1（51%）。其他基线特征如表1所示。

表1 患者基线

中位随访22个月后，队列1和队列2的ORR分别为31%（95%CI，20%-45%）和21%（95%CI，12%-34%），DCR分别为88%（95%CI，75%-94%）和75%（95%CI，61%-85%），如图2所示。

图2 患者最佳疾病缓解情况

队列1和队列2的中位PFS分别为6.5个月（95%CI，5.0-12.6）和4.9个月（95%CI，4.4-7.5），12个月PFS率分别为35%和13%。在队列1中，PD-L1表达水平≥50%的患者中位PFS显著优于＜50%的患者（13.1个月 vs. 4.8个月，p=0.0044）。如图3所示。

图3 患者PFS表现

安全性分析显示，3-4级免疫相关AE（irAE）的发生率为17%，，包括结肠炎（8%）、肝炎（4%）、肾上腺功能不全（2%）和肺炎（1%），6例患者因irAE而终止治疗，未发生致死性irAE。两个队列间的3-4级irAE发生率未见显著差异（10% vs. 18%，p=0.40）。常见AE发生情况如图4所示。

图4 安全性分析

研究结论

对于EGFR-TKIs进展后的转移性EGFR突变型NSCLC，度伐利尤单抗+tremelimumab联合含铂双药化疗具有适度的抗肿瘤活性，其中EGFR T790阴性患者的ORR和PFS在数值上的获益更大。且该方案的安全性可控，未发现新的安全性信号，提示双免联合化疗或可成为转移性EGFR突变型NSCLC患者EGFR-TKI耐药后的治疗选择。