WCLC2023 ｜马智勇教授：百尺竿头更进一步，盘点NSCLC领域最新进展，共盼临床实践更优选择

前言  近日，2023年世界肺癌大会（WCLC）在狮城新加坡圆满落幕。在此次大会上，来自全球各地的专家学者共同探讨肺癌领域内最新研究进展和临床实践，众多重磅研究公布，为非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗探索注入了新的活力，提供了新的思路。此次，医脉通特邀郑州大学附属肿瘤医院马智勇教授畅谈WCLC大会重要研究进展，共同开启NSCLC诊疗新篇章。

专家简介

医脉通：在本次WCLC大会上，EGFR突变NSCLC领域靶向治疗进展颇多。能否请您分享一下，有哪些研究进展值得关注？

马智勇 教授：在精准治疗时代下，靶向治疗已全面改变了晚期，甚至早期肺癌的治疗格局。EGFR突变作为NSCLC常见的驱动基因之一，靶向药物EGFR-TKI已成为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗，该领域的研究进展备受临床医生的关注。

此次WCLC大会上，EGFR突变晚期领域研究进展颇多，其中最重要的，也是临床医生期待已久的FLAURA2研究（PL03.13）在“全体大会——主席座谈会”专场重磅公布，广东省人民医院吴一龙教授主持讨论环节。FLAURA2研究是全球首个三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的III期随机临床试验，旨在评估奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药在EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗中的疗效与安全性。此次公布的最新数据显示，无论是经研究者评估还是经盲态独立中心审查（BICR）评估，奥希替尼联合化疗一线治疗的无进展生存期（PFS）均展现出具有统计学意义和临床意义的延长。其中，经BICR评估的中位PFS为29.4个月 vs. 19.9个月（HR=0.62；P=0.0002），经研究者评估的中位PFS为25.5个月 vs. 16.7个月（HR=0.62；P<0.0001）（图1-2）。

图1. BICR评估的PFS（FLAURA2研究）

图2. 研究者评估的PFS（FLAURA2研究）

各亚组也显示出一致性的PFS获益，在基因突变亚组中，奥希替尼联合化疗提高L858R患者的中位PFS约11个月（24.7个月 vs. 13.9个月；HR=0.63），获益程度接近Ex19del亚组（27.9个月 vs. 19.4个月；HR=0.60）（图3）；在脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药可进一步提升脑转移患者的中位PFS约11个月（24.9个月 vs. 13.8个月），降低疾病进展或死亡风险53%（HR=0.47）（图4）。

图3. EGFR突变亚组研究者评估的PFS（FLAURA2研究） 

图4. 脑转移亚组研究者评估的PFS（FLAURA2研究）

安全性结果显示，奥希替尼联合化疗的整体安全性可控可耐受，并未出现新的安全信号。FLAURA2研究提示，奥希替尼联合化疗一线治疗在EGFR突变晚期NSCLC患者中具有显著的疗效获益，为这部分患者提供了新的一线治疗选择。

此外，EGFR突变早期领域的探索不断，前瞻性、开放、单中心、单臂II期OSTAR研究（EP07.05-11）也公布其研究设计。计划65例具有高风险因素的、完全切除的I期、EGFR突变阳性（Ex19del/L858R）、非鳞状NSCLC患者将在10周内入组，接受奥希替尼80mg，每日一次，治疗3年（156周）（图5）。主要研究终点为3年无病生存（DFS）率，次要研究终点包括DFS、总生存期（OS）、3年OS率、5年OS率和安全性，以及奥希替尼对健康相关生活质量（HRQoL）的影响以及复发后的预后，探索性终点包括描述患者肿瘤病灶和血浆ctDNA基因组表达谱的动态变化。截至2023年7月，已有31例患者入组。期待研究数据的公布，为EGFR突变NSCLC治疗提供更多循证医学证据参考，为患者带来更多治疗选择。

图5. 研究设计（OSTAR研究）

EGFR-TKI的出现开启了肺癌靶向治疗时代，三代EGFR-TKI奥希替尼等高选择性、不可逆的靶向TKI药物，为EGFR突变NSCLC患者带来显著的生存获益。同时，如EGFR-TKI联合化疗、抗血管生成类药物等更多的联合治疗模式也在探索中，期待更多研究数据的公布，助力NSCLC患者更长生存，更优生活。

医脉通：本次WCLC大会上，也特设“MET Matters in NSCLC”口头报告专场，聚焦METex14突变NSCLC诊疗新进展。能否请您分享，在该专场中，有哪些研究给您留下深刻印象？

马智勇 教授：随着EGFR、ALK、ROS1等一系列靶点的探索，MET靶点也进入了研究者的视野，相关的临床研究不断开展，而MET抑制剂的出现极大地改善了METex14突变NSCLC患者的生存获益。

在这一专场中，上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授带来了一项单臂、多队列、多中心、开放标签的IIIb期研究（OA21.03），该研究评估了赛沃替尼治疗伴METex14突变的局部晚期或转移性NSCLC的疗效、安全性和耐受性。本次会议报道了该研究一线治疗患者（初治人群，n=87）的数据。在完整分析集（FAS）患者（n=87）中，经独立评审委员会（IRC）评估，51例患者达到部分缓解（PR），患者客观缓解率（ORR）为58.6%（51/87，95%CI：47.6%-69.1%），疾病控制率（DCR）为92.0%（80/87，95%CI：84.1%-96.7%），中位至缓解时间（TTR）为1.4个月（95%CI：1.4-1.5），中位缓解持续时间（DoR）尚未达到（95%CI：9.7-NR）。经中位随访11.1个月，中位PFS达13.8个月（95%CI：9.7-NR），6个月PFS率为76.4%（95%CI：65.6%-84.3%）（图6）。

图6. IRC评估的疗效数据（摘要号：OA21.03）

经研究者评估，FAS患者ORR为59.8%（52/87），DCR为92.0%，中位TTR与DoR分别为1.4个月与12.5个月。患者中位PFS达11.0个月（95%CI：8.3-13.8），6个月PFS率为71.8%（95%CI：60.7%-80.3%）（图7）。中位OS尚未达到，12个月与18个月OS率分别为77.9%（95%CI：67.5%-85.3%）与53.8%（95%CI：25.8%-75.3%）（图8）。

图7. 研究者评估的疗效数据（摘要号：OA21.03）

图8. OS数据（摘要号：OA21.03）

在安全性方面，与既往研究结果相似，未观察到赛沃替尼新的安全性信号，常见的（≥5%）不良事件为外周水肿、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、肝功能异常等，总体安全性可控。该研究表明了赛沃替尼一线治疗METex14突变NSCLC令人鼓舞的疗效和可耐受的安全性，赛沃替尼或将为METex14突变NSCLC一线治疗提供更多选择。

在该专场上，正在进行的评估Amivantamab（EGFR/c-Met双特异性抗体）治疗晚期NSCLC的I期CHRYSALIS研究（OA21.04）也再度更新。自今年欧洲肺癌大会（ELCC）上，CHRYSALIS研究公布了EGFR ex20ins突变的NSCLC患者的疗效后，该研究再次入选口头报告，更新了METex14突变患者扩展人群的结果。在疗效方面，总人群（n=97）ORR为33％，初治患者（n=16）ORR为50％，MET抑制剂初治患者（n=28）ORR为46％，MET抑制剂经治患者（n=53）ORR为21％（图9）。在32例疾病缓解患者中，中位DoR为11.2个月，其中15例DoR≥6个月。总体临床获益率（CBR）70％，在初治患者中，CBR高达88％。在安全性方面，与既往报道一致。该研究的再次更新表明，在更大样本、包括既往MET抑制剂失败的患者中，Amivantamab在METex14突变晚期NSCLC患者中同样显示了抗肿瘤活性。

图9. ORR数据（CHRYSALIS研究）

此外，一线奥希替尼治疗后的EGFR突变伴MET扩增NSCLC患者仍存在未满足的治疗需求，奥希替尼联合Tepotinib（MET-TKI）在这部分患者中的疗效可观。在本次WCLC大会上，开放标签的II期INSIGHT 2研究（OA21.05）公布。结果显示，在98例经FISH检测确诊MET扩增患者中，ORR为50.0％（95％CI：39.7-60.3）。中位DoR为8.5个月（95％CI：6.1-NE），中位PFS为5.6个月（95％CI：4.2-8.1），中位OS为17.8个月（95％CI：11.1-NE）（图10）。76例接受奥希替尼联合Tepotinib治疗的亚洲患者中，52例经FISH检测确诊MET扩增的患者中，ORR为59.6％（95％CI：45.1-73.0），中位DoR为7.3个月（95％CI：4.7-NE），中位PFS为6.9个月（95％CI：5.4-8.4），中位OS为19.8个月（95％CI：13.6-NE）（图11）。INSIGHT 2研究显示了奥希替尼联合Tepotinib的持久疗效和可控安全性，有望为这一高需求患者群体提供一种潜在的、去化疗的口服靶向治疗方案。

图10.疗效数据（INSIGHT 2研究）

图11.亚洲亚组疗效数据（INSIGHT 2研究）

在精准治疗时代，MET基因也被认为是继EGFR、ALK之后NSCLC中非常重要的治疗靶点之一，针对METex14突变的靶向治疗研究进展为患者带来了新的希望。随着我国首个高选择性MET-TKI赛沃替尼的获批上市，越来越多的MET靶点的新药将为我国METex14突变NSCLC患者带来更多获益。此外，MET基因扩增是EGFR‑TKI靶向治疗重要的耐药机制之一。对于EGFR‑TKI耐药后MET扩增肺癌患者，多项临床试验数据提示MET-TKI联合EGFR‑TKI治疗方案可能为这部分患者带来获益。期待更多进行中的II/III期研究数据的公布，带来夯实的循证医学证据，早日获批并进入医保，为EGFR-TKI耐药后NSCLC患者带来新希望和更多的治疗新选择。

医脉通：近年来，抗体偶联药物（ADC）是NSCLC精准治疗的热点探索方向，掀起了一场研发“浪潮”。在本次WCLC大会中，有哪些ADC药物进展值得关注？

马智勇 教授：随着精准医学和抗体偶联技术的不断发展，ADC药物的潜力被逐渐开发挖掘，为肿瘤治疗带来了革命性的新进展。具有高效力和特异性的ADC药物也开启了肺癌诊疗的新篇章，展现出了强劲实力。NSCLC领域多项研究喜获成果，ADC药物迎来探索新机遇。

德曲妥珠单抗（T-Dxd）作为ADC药物发展史上的里程碑式药物，改变了肿瘤治疗的“器官定位性”，从聚焦单一瘤种，到其在多个瘤种中广泛布局，先后在多个国家和地区取得了HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、HER2阳性胃癌和胃食管结合处肿瘤的适应症。此次，WCLC大会上，双盲、随机、Ⅱ期DESTINY-Lung02研究（MA13.10）再更新，经过更长随访后评估了德曲妥珠单抗5.4mg/kg和6.4mg/kg两个剂量在HER2突变且既往接受过一种系统性治疗的不可切除或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，两组BICR评估的确认的ORR（cORR）分别为49.0%和56.0%，BICR评估的中位DoR分别为16.8个月和NE，BICR评估的中位PFS分别为9.9个月和15.4个月（图12）。

图12. 基线特征及疗效数据（DESTINY-Lung02研究）

在安全性方面，两剂量的安全性事件与德曲妥珠单抗既往的临床试验的报道一致。两组最常见≥3级不良事件包括中性粒细胞减少（18.8%和36.0%）和贫血（10.9%及16.0%）。两组确诊为药物相关性间质性肺病（ILD）/肺炎的发生率分别为12.9%和28.0%，且主要为1/2级（图13）。相比6.4mg/kg组，5.4mg/kg组观察到良好的、可控的安全性和更低的ILD发生率。

图13. 总体安全性数据（DESTINY-Lung02研究）

DESTINY-Lung02研究再更新，显示出德曲妥珠单抗5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量疗效均能满足临床需求，且安全性可控，其中较低剂量的5.4mg/kg安全性更优，提示德曲妥珠单抗已成为HER2突变NSCLC有效的靶向疗法，为临床提供更多治疗选择。值得关注的是，此次该研究的主要分析结果也同步发表在了Journal of Clinical Oncology期刊。此外，德曲妥珠单抗作为精准靶向HER2的ADC药物，不仅在HER2表达型乳腺癌、HER2阳性胃癌等领域展现出优异疗效，也为HER2突变NSCLC带来生存获益，体现了HER2突变检测的重要性。或许未来肿瘤治疗能够脱离“器官定位性”，“魔法子弹”ADC药物的精准靶向能力或将为肿瘤治疗带来革命性的进步。

在ADC专场，HERTHENA-Lung01研究（OA05.03）首次展示了其关键数据，评估了Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）在既往EGFR-TKI和含铂化疗经治的晚期EGFR突变NSCLC患者中的疗效和安全性。研究数据显示，5.6mg/kg组（n=225）BICR评估的cORR为29.8%，中位DoR为6.4个月，中位PFS为5.5个月，中位OS为11.9个月（图14）。在30例基线未经放疗的脑转移患者中，BICR评估的中枢神经系统（CNS）cORR为33.3%，其中9例患者达CR（图15）。HERTHENA-Lung01研究的公布，显示了HER3-DXd具有临床意义的疗效和整体可控的安全性，为这一部分未满足治疗需求和治疗选择有限的患者，提供了一种极具潜力的治疗选择。

图14. 总体人群和亚组疗效数据（HERTHENA-Lung01研究）

图15. CNS BICR评估的颅内缓解结果（HERTHENA-Lung01研究）

值得关注的是，ADC联合免疫治疗方面也颇有进展。Ib期、多中心、开放性TROPION-Lung04研究（OA05.06）首次公布了队列1-4的数据，评估了Dato-DXd+度伐利尤单抗±铂类化疗治疗晚期/转移性无驱动基因突变NSCLC患者的安全性和耐受性。结果显示，疾病控制方面，14例经6mg/kg Dato-DXd+度伐利尤单抗一线治疗患者的ORR为50.0%，DCR为92.9%；13例经6mg/kg Dato-DXd+度伐利尤单抗+铂类化疗一线治疗患者的ORR为76.9%，DCR为92.3%（图16）。由此可见，无论是否联用化疗，Dato-DXd＋度伐利尤单抗均有效，且在所有的PD-L1表达水平中都观察到了疾病缓解，并且三药联合组比双药联合组患者的缓解率在数值上更高。

图16. 抗肿瘤活性（TROPION-Lung04研究）

在安全性方面，与既往安全性谱数据保持一致，未发生与治疗相关的死亡事件。此次，TROPION-Lung04研究公布的结果证明，Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂在晚期NSCLC，尤其是一线治疗人群中表现出可控的安全性和可观的抗肿瘤活性。Dato-DXd联合免疫治疗新策略或将为此患者群体带来更多临床获益。期待未来能够开展大样本的III期临床研究，进一步证实这种治疗方法的疗效和安全性，为NSCLC患者带来新希望。

在另一项正在进行的全球、开放标签、多队列的II期EVOKE-02研究（OA05.04）中，评估了戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗±铂类化疗一线治疗未经治的、无驱动基因突变的转移性NSCLC的疗效。结果显示，截至2023年6月16日，63例患者入组，其中肿瘤比例评分（TPS）≥50%（队列A）30例，TPS<50%（队列B）33例，接受戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗治疗。队列A的ORR为69%，DCR为86%，队列B的ORR为44%，DCR为78%（图17）。EVOKE-02研究表明，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗在未经治疗的转移性NSCLC患者中表现出可观的早期疗效和可控的安全性，与每种药物已知的安全性一致。

图17. 研究者评估的疗效数据（EVOKE-02研究）

此外，在本次WCLC大会上，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授也带来了TROPION-Lung08的研究设计（P2.08-01），旨在评估Dato-DXd联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药在无驱动基因突变的PD-L1≥50%的晚期或转移性NSCLC初治患者的疗效（图18）。同时，由中国人民解放军总医院胡毅教授作为中国主要研究者的AVANZAR研究设计（P2.04-02）也有公布，旨在评估Dato-DXd联合度伐利尤单抗和化疗对比帕博利珠单抗联合化疗在无驱动基因突变晚期NSCLC一线治疗的疗效（图19）。

图18.研究设计（TROPION-Lung08研究）

图19.研究设计（AVANZAR研究）

NSCLC领域ADC药物佳绩频出，不断拓宽罕见驱动基因突变NSCLC治疗“版图”，为更多NSCLC患者带来更加精准的治疗手段。同时，也希望未来在更常见的靶点中，也能够取得如此的佳绩，拓展治疗新策略，期待更多ADC研究数据的公布，为NSCLC患者带来更多临床获益。

医脉通：再回顾本次WCLC亮点研究，能否请您分享一下，有哪些研究为NSCLC免疫治疗再添“新证”？

马智勇 教授：近年来，免疫治疗的进展迅速，早期和晚期NSCLC治疗模式发生变革，多项研究成果重磅公布，取得的研究进展带来了巨大的想象空间。对于可切除NSCLC，围手术期免疫治疗成为热点话题，本次WCLC大会上，两项AEGEAN研究（OA12.05 & OA12.06）数据公布，报告了手术结局和EGFR突变亚组两大重要结果。在手术结局方面，调整意向治疗（mITT）人群（N=740）中，度伐利尤单抗组和安慰剂组分别有80.6%（295例）和80.7%（302例）患者接受手术，其中77.6%（284例）和76.7%（287例）患者完成了手术。据研究者分析，疾病进展是患者未能完成手术的最常见原因之一（图20）。在完成手术的mITT患者中，度伐利尤单抗组的R0切除率更高，可达94.7%（安慰剂组为91.3%）（图21）。

图20. mITT患者计划治疗和手术情况（AEGEAN研究）

图21. mITT患者手术完成情况（AEGEAN研究）

在手术切除后的安全性方面，度伐利尤单抗组和安慰剂组分别有40.2%和39.2%的患者发生任意等级的可能与手术有关的不良事件，且多为1-2级，整体安全性良好。AEGEAN研究手术结局结果提示，无论患者疾病分期，度伐利尤单抗围术期免疫治疗不会影响手术可行性、方式、范围、时机等，该方案或将成为可切除NSCLC患者的治疗新选择。

另外，对于51例EGFR突变可切除NSCLC患者，未分层的无事件生存期（EFS）HR为0.86（95%CI：0.35-2.19），度伐利尤单抗组的病理完全缓解（pCR）率和主要病理学缓解（MPR）率较安慰剂组提升3.8%（95%CI：-10.0-19.1）和3.7%（95%CI：-13.2-21.0）（图22）。相较于EGFR突变患者，无已知EGFR突变或ALK融合患者（mITT人群）有更好的pCR（17.2% vs 4.3%）及MPR（33.3% vs 12.3%）表现。由于目前该研究入组的EGFR突变患者数量较少，且置信区间较宽，应谨慎解读目前的结果。未来仍需更大样本量的研究来验证EGFR阳性NSCLC人群的获益方法。

图22. EGFR突变和mITT患者病理缓解情况（AEGEAN研究）

在晚期/转移性NSCLC领域，随机、双盲、国际多中心的III期ASTRUM-004研究（OA09.05）Leading PI周彩存教授报告了斯鲁利单抗或安慰剂联合白蛋白紫杉醇和卡铂一线治疗晚期鳞状NSCLC预先指定的OS的最终分析结果，以及PFS和安全性的最新分析。结果显示，中位随访31.1个月，斯鲁利单抗联合化疗组的中位PFS和OS分别为8.3个月（vs 5.7个月，HR=0.55）和22.7个月（vs 18.2个月，HR=0.73）（图23）。ASTRUM-004研究数据再更新，表明斯鲁利单抗联合化疗可以提高初治局部晚期或转移性鳞状NSCLC患者的生存率，且安全性可控。斯鲁利单抗联合化疗有望成为这部分患者新的治疗选择。

图23. PFS和OS结果（ASTRUM-004研究）

NSCLC治疗已经迈入免疫治疗时代，不断突破治疗困境，带来更好的治疗疗效，提供更多治疗选择。期待更多研究数据的公布，更多治疗新策略能够为患者带来了新希望，并早日走入临床实践中。