孔媛媛教授团队：新版乙肝指南下，不确定期患者比例减少，有利于扩大抗病毒治疗人群

导读

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的自然史一般分为4期，然而，许多患者不符合这4个分期的诊断标准，因此被归为“不确定期”，即“灰区”。灰区患者的特征较为复杂，其临床意义和最佳管理策略尚不明确。此外，不同指南规定的HBV DNA和丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）阈值不同，导致灰区患者的特征不同。

         近日，首都医科大学附属北京友谊医院孔媛媛教授团队在庄辉院士等著名专家指导下发表了一项研究，旨在评估《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》（CSH/CSID 2022）及2018年美国肝病研究学会指南（AASLD 2018）中不同临床分期标准对灰区患者特征的影响。重点发现如下：

• 与AASLD 2018相比，CSH/CSID 2022标准下的灰区患者比例较低；

• 与AASLD 2018相比，CSH/CSID 2022标准下的灰区患者在APRI评分下进展期肝纤维化患者比例较低；

• 降低ALT ULN阈值，CSH/CSID 2022标准下的灰区患者比例显著下降，而AASLD 2018标准下的灰区患者比例保持稳定。

研究方法

这是一项回顾性研究，纳入中国消除乙肝临床研究平台（CR-HepB）数据库中2012年7月至2022年10月注册的未经治疗的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者数据（排除代偿期或失代偿期肝硬化、肝细胞癌及肝移植患者）。根据中华医学会肝病学分会/中华医学会感染病学分会（CSH/CSID）2022和美国肝脏研究学会（AASLD）2018的标准对患者进行临床分期。鉴于两个指南采用的临床分期术语稍有不同，本研究将慢性HBV感染统一分为1-4期，不符合上述分期标准的归为灰区。

• 1期：HBeAg阳性慢性HBV感染（免疫耐受期）；

• 2期：HBeAg阳性CHB（HBeAg阳性免疫活动期）；

• 3期：HBeAg阴性慢性HBV感染（非活动期）；

• 4期：HBeAg阴性CHB（HBeAg阴性免疫活动期）。

表1  CSH/CSID 2022和AASLD 2018标准下慢性HBV感染分期

采用基于FIB-4和/或APRI的无创肝纤维化评分来评估肝纤维化程度。将FIB-4≥3.25和APRI≥1.5判定为进展期肝纤维化。

为评估逐步降低ALT ULN阈值对灰区患者比例的影响，本研究采用了国内外指南或专家共识常用的4个ALT ULN推荐阈值：

• 中国卫生标准（2013）：男性50 U/L，女性40 U/L；

• EASL（2017）和APASL（2016）指南：男性40 U/L，女性40 U/L；

• AASLD（2018）指南：男性35 U/L，女性25 U/L；

• AASLD（2016）和NICE（2013）指南、东亚专家共识（2020）及CSH共识（2022）：男性30 U/L，女性19 U/L。

研究结果

1. 患者特征

本研究共纳入3462例CHB患者，其中位年龄为40.6（31.3，50.5）岁，64.2%为男性，52.1%为HBeAg阳性。中位ALT水平为39.0（24.0，78.0）U/L，中位HBV DNA病毒载量为4.5（3.0，6.8）log10 IU/mL。根据FIB-4和APRI评分，分别有15.1%和17.1%的患者存在进展期肝纤维化。

2. 根据AASLD 2018和CSH/CSID 2022，灰区患者的比例及临床特征

依据AASLD 2018和CSH/CSID 2022标准，灰区患者的比例分别为56.9%和41.7%（图1）。此外，与AASLD 2018（2期16.2%，4期7.8%）相比，CSH/CSID 2022标准下更多的患者被归为免疫活动期（2期27.9%，4期15.1%）。

共有1194名（34.5%）慢性乙型肝炎患者同时符合CSH/CSID 2022和AASLD 2018标准定义的灰区。然而，有250例在AASLD 2018标准下处于明确分期的患者（1期2.4%，3期4.9%），在CSH/CSID 2022标准下被归为灰区；有777例在AASLD 2018标准下处于灰区的患者，在CSH/CSID 2022标准下可被明确分期（1期2.3%，2期11.7%，3期1.1%，4期7.3%）。根据CSH/CSID 2022标准，灰区患者比例减少。

图1  AASLD 2018和CSH/CSID 2022标准下各分期患者比例

AASLD 2018和CSH/CSID 2022标准下灰区患者的临床特征存在显著差异（表2）。与AASLD 2018相比，CSH/CSID 2022标准下的灰区患者中位ALT（26.0 vs. 37.0 U/L，p<0.001）、AST（25.0 vs. 29.4 U/L，p<0.001）和APRI（0.3 vs. 0.4，p<0.001）水平较低，APRI评分下进展期肝纤维化患者比例较低（7.9% vs. 11.4%，p=0.001）。

表2  AASLD 2018和CSH/CSID 2022标准下灰区患者的临床特征

3. 根据AASLD 2018和CSH/CSID 2022，降低ALT ULN阈值后灰区患者的比例变化

如果将ALT ULN阈值从50/40 U/L（男性/女性）逐步降低至40/40 U/L、35/25 U/L及30/19 U/L，CSH/CSID 2022标准下的灰区患者比例将从46.7%分别下降至41.7%、34.3%及28.8%，而AASLD 2018标准下的灰区患者比例则保持稳定（55.7%、56.2%、56.9%及57.0%）。

研究结论

本研究基于全国真实世界的CR-HepB注册数据库发现，与AASLD 2018标准相比，CSH/CSID 2022标准下的灰区患者比例较低。与AASLD 2018相比，CSH/CSID 2022标准下的灰区患者在APRI评分下进展期肝纤维化患者比例较低。此外，降低ALT ULN阈值，CSH/CSID 2022标准下的灰区患者比例显著下降，而AASLD 2018标准下的灰区患者比例则保持稳定。

孔媛媛 教授

流行病学与卫生统计学博士，首都医科大学附属北京友谊医院国家消化系统疾病临床医学研究中心临床流行病学与循证医学中心主任

现任中国消除乙肝临床科研平台（CR-HepB）工作组副组长

兼任中国医师协会循证医学专业委员会常务委员、中国医药教育协会数字医疗专业委员会常委、全国工业统计学教学研究会健康医疗大数据学会常务理事、中华医学会临床流行病学分会方法学组委员、中华医学会肝病学分会临床流行病学与循证医学协作组委员兼秘书等

SCT官刊Clinical Trials（《临床试验》中文版）编委，《中华肝脏病杂志》、《临床肝胆病杂志》及Journal of Clinical and Translational Hepatology编委，Hepatology International、Liver International、Journal of Gastroenterology and Hepatology及Journal of Medical Virology等杂志审稿人

“十三五”重大新药创制专项消化系统炎性疾病新药临床评价技术平台建设、“十三五”重大传染病防治专项三病精准诊治新技术和新方案等国家科技重大专项方法学负责人