祖雄兵教授：基于多中心真实世界研究队列的膀胱癌新辅助化疗疗效预测模型

导读 

2023年9月9日，由中华医学会、中华医学会泌尿外科学分会（CUA）主办的CUA第17次全国泌尿男生殖系统肿瘤专题会议于线上盛大召开，为我国泌尿肿瘤领域新技术、新理念与新疗法的交流推广提供了卓越的学术平台。会上，中南大学湘雅医院祖雄兵教授为我们分享了预测膀胱癌新辅助化疗疗效的新型模型，医脉通整理如下。

膀胱癌新辅助化疗的应用现状 

膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC），其中MIBC患者预后差，5年生存率小于50%，是泌尿外科领域治疗较为棘手的恶性癌症。随着癌症综合治疗理念的推广，基于顺铂的新辅助化疗（NAC）联合根治性膀胱切除术已成为MIBC的标准治疗方案，NAC也成为膀胱癌领域研究热点之一。

 多项指南均推荐以顺铂为基础的NAC作为MIBC的标准治疗，其中NCCN 2022 V2版膀胱癌指南将“剂量密集的甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂（ddMVAC方案）联合生长因子支持治疗，3-6个周期”作为膀胱切除术前行NAC的首选推荐方案。EAU 2022版指南指出，含顺铂的新辅助联合化疗可改善膀胱癌患者总体生存率（证据级别：1A），特别是对那些在新辅助化疗过程中获得病理降期的患者的生存率可产生重大影响（证据级别：2A）。同时，指南还指出，目前仍然没有可用的工具来选择更有可能从NAC中获益的患者，将来在精准医学设置中，基因特征可能有助于NAC患者的选择，使有反应者与无反应者区分开。因此，EAU指南强烈推荐：如果符合以顺铂为基础的化疗条件，则为MIBC（T2-T4a，cN0 M0）患者提供以顺铂为基础的新辅助联合化疗；不为不适合使用顺铂联合化疗的患者提供NAC；仅在临床实验范围内为患者提供新辅助免疫疗法。

 然而，NAC在膀胱癌临床实践中仍面临诸多问题。祖雄兵教授为我们详细介绍道：首先，约40%的患者因肾功能不全、听力受损、心衰、神经性疾病以及体能状态差等问题，不适合接受以顺铂为基础的NAC方案；其次，耐药机制导致NAC耐药占比≥50%，病理降期率不够理想；再者，现缺乏疗效预测模型，无法精准筛选对NAC敏感的患者；最后，对新辅助化疗耐药的患者，化疗过程中可能会导致手术延迟。因此，尽管指南推荐NAC为标准治疗方案，但其在我国的实际应用率仍很低，仅2.31%。

 祖雄兵教授归纳上述问题，主要在于两个方面：（1）缺少新辅助化疗的疗效预测模型，无法精准筛选敏感患者；（2）减少治疗耐药和手术延迟人群，是提高NAC应用率的关键。基于此，祖雄兵教授研究团队开展了一项多中心膀胱癌NAC真实世界研究，以探索更为精准有效的疗效预测模型。

多中心真实世界研究探索NAC疗效预测模型

 该项多中心新辅助化疗真实世界研究纳入来自6家医疗机构的156例MIBC患者，排除诊断为其他器官的转移癌症3例、新辅助化疗后没有接受根治手术16例及因失访等原因缺乏完整的临床数据23例患者后，最终共纳入114例患者（训练集n=38，验证集n=76）。研究团队总结了湘雅队列中对NAC敏感、耐药两组患者的临床基线特征，发现两组患者的年龄、性别、BMI指数、吸烟状态、血尿史、既往NMIBC病史、上尿路积水、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、病理类型以及淋巴结分期基本相似。然而，在对新辅助化疗有效的患者中，低病理分级和低T分期的患者更多。对患者5年总生存（OS）期进行随访后发现，与NAC不敏感患者相比，NAC敏感的患者及NAC后获得病理降期的患者OS显著改善（p=0.039），与指南推荐结果基本吻合。

图1 NAC敏感及不敏感患者组的OS分析

此外，研究团队对年龄、性别、BMI指数、吸烟状态、血尿史、既往NMIBC病史、上尿路积水、NLR、病理分级、病理分期等既往报道可能与NAC疗效相关的临床特征进行了单因素和多因素分析，发现与临床基线特征相对应，低分级和低分期的患者病理降期率更高。病理分级和病理T分期是NAC疗效的独立预测指标。安全性分析结果表明，大部分患者为I/II级治疗相关并发症，共9例患者发生了III/IV级并发症，其中2例为IV级贫血，5例和2例分别为III级贫血及白细胞减少，表明NAC总体安全可控。

图2 WGCNA筛选与疗效最相关基因

祖雄兵教授表示，研究团队还采用了以加权基因共表达网络分析（WGCNA）为主的大数据分析手段，筛选了与NAC疗效最相关的基因，并构建了预测疗效的模型。受试者工作特征曲线下面积（AUC）达到0.96，表明该模型能准确预测NAC的疗效。更重要的是，外部队列也验证了模型的预测效果，其中一个验证队列AUC为0.72，模型中的关键基因CEP83在湘雅队列中的AUC为0.84，均表明该模型能准确预测膀胱癌NAC的疗效。

图3 湘雅队列及外部队列的受试者工作特征曲线

专家小结

最后，祖雄兵教授总结：这项研究为国内首个膀胱癌NAC真实世界研究，表明了NAC安全有效，能显著改善患者的OS。此外，基于临床指标预测标志物分析发现，低分级、分期MIBC患者对NAC反应率更高。新型的NAC疗效预测模型对于提高NAC的疗效并促进NAC的应用推广至关重要，值得我们关注。