探索BV在CD30+淋巴瘤*全程管理中的价值，为“适合移植”与“不适合移植”患者带来获益

      造血干细胞移植在淋巴瘤治疗中地位稳固，尤其是复发难治的淋巴瘤患者。移植前的缓解深度决定了患者移植的获益，部分患者不适合移植且对挽救化疗不敏感，长期生存受到影响。CD30是经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）等多种淋巴瘤亚型的重要靶点，以CD30作为治疗靶点的新型药物——抗体偶联药物（ADC）维布妥昔单抗（BV）便是助力移植患者“更进一步”、不适合移植患者解决缓解不足难题的秘钥，在CD30+淋巴瘤*全疾病周期管理中具有重要价值。

李颢教授推荐语

造血干细胞移植在淋巴瘤治疗中拥有重要地位。在过去，部分患者由于年龄、合并症等多种因素的限制不适合移植，原发难治或者复发时只能接受挽救性化疗，但疗效有限，无法诱导深度缓解；即使是复发后适合移植的患者，如果对挽救化疗无应答，也无法通过移植来改善预后。CD30靶向药物BV的问世，为患者都带来了深度缓解的希望。本文中提到的“三明治疗法”，即对原发难治或者复发cHL患者在移植前挽救治疗、移植后的持续治疗加入BV（即围移植期的BV方案），对临床医生而言是一种很好的改善患者生存结局的思路。并且BV已经进入国家医保，更多CD30+淋巴瘤*患者能承受治疗成本且愿意尝试，有助于我们在临床上进一步探索BV的治愈可能。

在复发/难治性CD30+淋巴瘤*治疗中

“老大哥”移植依然稳坐“C位”

《CSCO淋巴瘤诊疗指南》（2023版）中提及，对于复发/难治性（R/R）cHL和R/R sALCL等CD30+淋巴瘤，先根据患者的年龄、身体状况等划分为“适合移植”与“不适合移植”，为达到长期缓解，常建议适合移植患者在二线治疗行移植。其中，大剂量化疗序贯自体移植是R/R cHL的二线首选治疗；R/R sALCL可采用异基因或自体移植，对于复发/进展高风险患者，若有合适供者推荐异基因移植，若无合适供者，可行自体移植^[1]。

移植前的缓解深度与移植带来的获益息息相关，为了在移植前获得高质量的缓解，往往予以挽救化疗，对化疗敏感的淋巴瘤患者，自体移植可以有效延长无进展生存（PFS）时间。然而，R/R cHL挽救化疗后仅49%患者能达到完全缓解（CR，较为理想的缓解状态），2年PFS率为65.4%^[2]；R/R sALCL对挽救化疗的总体反应也不理想，缓解深度不足导致移植后疗效不佳。

另一部分患者群体，由于年龄＞65岁、脏器功能较差、伴多种基础疾病、无法耐受大剂量化疗等原因，无法进行自体移植。不适合移植患者常用二线挽救化疗方案包括ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）、ESHAP（依托泊苷+甲泼尼龙+高剂量阿糖胞苷+顺铂）、DHAP（顺铂+阿糖胞苷+地塞米松）等。然而，挽救化疗的缓解深度不足，患者的疗效不佳，长期生存获益受到影响。比如这些常规方案在R/R cHL中的客观缓解率（ORR）为62％～89％，CR率仅有10％～41％^[3]，且部分患者无法耐受强化疗方案，生存不理想。

那么如何提升缓解深度呢？较为简单的方法就是“申请外援”，即在化疗基础上联合新型靶向治疗药物，加深移植患者和不适合移植患者的缓解深度，进一步改善患者生存预后。基于CD30是多种淋巴瘤亚型存在的靶点，在正常细胞几乎不表达，靶向CD30的ADC BV可以作为一个有力帮手。

适合移植患者如何提升获益？

BV方案带来持续缓解希望

BV与淋巴瘤细胞表面的CD30结合后，由细胞内吞进入溶酶体腔，通过蛋白酶裂解，释放细胞毒药物单甲基澳瑞他汀（MMAE）。MMAE通过与微管蛋白结合，破坏细胞内的微管网络，诱导细胞周期阻滞，致使表达CD30的淋巴瘤细胞凋亡。BV还能诱导旁观者效应，对周围的淋巴瘤细胞进行杀伤^[3,4]。

BV的作用机制^[4]

创新药物BV在临床应用的疗效如何呢？韩国首尔大学医院的Youngil Koh博士在报告中总结道^[5]，化疗难治性sALCL患者行自体移植前，接受BV治疗可能带来更多临床获益。

在BV加入挽救治疗的探索中，C25010研究显示，BV单药治疗9例R/R sALCL患者的ORR 67%（其中CR率达56%），中位缓解持续时间为12.1个月，中位PFS和OS均未达到，12个月PFS率为55.6%，12个月OS率为64.8%^[3]；另一项西班牙淋巴瘤和骨髓移植协作组（GELTAMO GROUP）开展的BRESHAP研究显示，BV联合依托泊苷、甲泼尼龙、顺铂、阿糖胞苷（ESHAP）是一种安全性良好的移植前挽救治疗策略，远期疗效良好，R/R cHL移植前ORR达93%，CR率达71%^[6]。含BV的挽救治疗为拟移植患者带来了较高的缓解率尤其是CR率。

通过BV方案达CR后行移植、再继续BV治疗的“三明治疗法”在R/R cHL中也拥有一定的循证医学证据。一项研究探索了R/R cHL患者接受“三明治疗法”的疗效，共纳入53例可评估患者，所有患者接受BV+苯达莫司汀挽救化疗，ORR达92.5%，CR率达到73.6%，87%在2周期治疗后达CR；40例患者随后顺利接受移植，其中25例移植后接受BV治疗（中位10个治疗周期）。中位随访20.9个月后，接受移植患者的2年PFS率为69.8%^[7]。由此可见，BV的“三明治疗法”为改善R/R cHL患者生存结局提供了新方向。

全部患者与移植患者（含“三明治疗法”）的PFS

不适合移植患者如何改善预后？

BV方案带来更深缓解和长期获益

在不适合移植患者群体中，加深缓解、延长缓解时间有助于带来更多生存获益。《CSCO淋巴瘤诊疗指南》（2023版）中对于不适合移植R/R cHL推荐了BV单药、BV联合二线挽救化疗、BV联合PD-1单抗等治疗方案，对于不适合移植R/R sALCL推荐了BV单药、苯达莫司汀、西达本胺等药物。由此可见，BV获得了权威指南的高度认可。

BV与化疗药物有一定的协同作用，可促使患者获得更深缓解。在一项体外试验中，使HL细胞系暴露于苯达莫司汀，可以诱导CD30表达的短暂上调，并增强了BV的细胞毒性^[8]。研究者们也展开了对BV与苯达莫司汀联用方案（BVB）的探索，对于不适合移植R/R cHL，BV+苯达莫司汀可带来高达100%的ORR，其中CR率可达77.7%，并且实现CR有望获得更多PFS获益^[8]。

另一项Ⅱ期研究的5年随访结果显示，在R/R sALCL治疗中BV为移植患者带来生存改善的同时，也为不移植患者带来持久缓解^[9]。未行移植患者中位PFS为39.4个月，5年PFS率达48%，中位OS未达到，5年OS率为81%，提示BV可能是不适合移植患者潜在治愈性选择。

结语   对于复发/难治CD30+淋巴瘤*，无论是处于围移植期还是不适合移植的患者，BV方案均有助于获得更深缓解和长期生存。BV为CD30+淋巴瘤*患者打造了全生命周期管理体系，为“移植”和“不移植”患者开辟了一条星光大道。

李颢 教授

山东大学齐鲁医院血液科 主任医师

医学博士 硕士研究生导师

山东大学齐鲁医院血液科浆细胞疾病专业副主任

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

中国医药教育协会血液学专业委员会委员

中国老年医学学会血液学分会多发性骨髓瘤学术工作委员会委员

中国老年学学会血液病专家委员会委员

山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会多发性骨髓瘤工作组副组长

山东省研究型医院协会淋巴瘤免疫治疗分会副主任委员

美国 Rutgers University 留学（2000-2001）

注释：

*注射用维布妥昔单抗在中国获批的适应症为：适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）。

审批编号：C-APROM/CN/ADCE/1135   2023 年 9 月

*仅供医疗卫生专业人士使用

维布妥昔单抗简明处方