历久弥坚，稳“固”知新：固定疗程方案推动CLL治疗不断前行

     慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的治疗模式和策略正经历着翻天覆地的变革——从传统免疫化疗到靶向持续治疗，如今又踏上了新药联合固定疗程模式的新征程探索。新征程下，伴随着新型抗CD20单抗、小分子靶向药等新药的问世，CLL的治疗又将迎来哪些新进展？

回望CLL来时路，躬身执笔新华章

回望来时路，G-based方案已成为CLL靶向持续治疗时代下的优选方案

为了延长CLL患者的生存期，临床上进行了CLL治疗模式的首次改革：即由免疫化疗转向靶向持续治疗。当前，CLL的治疗已完成了从化疗到免疫化疗再到靶向持续治疗的华丽转身。在靶向持续治疗时代，CLL患者的总生存期（OS）较前显著改善^[1]：CLL患者接受单纯化疗 vs 化疗联合抗CD20单抗 vs 靶向治疗的中位OS分别为4.1年 vs 7.5年 vs 未达到；6年OS率分别为40% vs 55% vs 69%（P＜0.0001）。

近2年，随着靶向治疗创新药可及性的增加，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南对于CLL的治疗推荐也发生了改变：2020年CSCO淋巴瘤指南^[2]中含利妥昔单抗（R-based）方案是CLL一线治疗的重要方案；自2021年新型抗CD20单抗奥妥珠单抗（G）上市后，根据诸多研究结果（最早可追溯至2013年CLL11研究）所显示出的显著疗效和安全性，以奥妥珠单抗为基础（G-based）方案成为CLL的优选治疗方案之一^[3]。同时，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南（2020 v3 – 2023 v3版）^[4]也肯定了G-based方案在CLL治疗中的地位：无论患者是否伴有del（17p）/TP53基因突变一线治疗均推荐BTK抑制剂±抗CD20单抗或BCL-2抑制剂+抗CD20单抗。

执笔新华章：随着治疗需求的进一步提升，CLL的治疗朝着多药联合固定疗程模式继续探索

尽管在靶向持续治疗阶段，CLL患者的生存情况得到大幅改善，但也暴露出小分子靶向药物缓解程度欠佳、耐药、疾病进展、停药的不足^[5-8]。当前，CLL的治疗目标已由增加OS获益提升至追求无进展生存期（PFS）获益、实现更深层次的缓解（如微小残留病[MRD]缓解）。因此，亟需探索更多新型药物的固定疗程组合疗法为CLL提供新的治疗策略，以延长患者生存、提高预后^[9]。

在此种背景下，多药联合固定疗程模式应运而生。固定疗程模式主要有两种，即：①无论是否MRD阴性，治疗周期数完成即停药，可以使患者获得窗口期，生活质量、耐药情况、药物相互作用均会减少，若患者病情进展，既往有限期治疗方案依旧有效。②MRD驱动的固定疗程治疗：达到MRD阴性才停药，目的是为了尽可能治愈患者，或延长PFS。

那么，在多药联合固定疗程阶段，G-based方案发挥了怎样的作用？

志同道合寻新机，妙笔生花春满园

志同道合寻新机：G-based固定疗程方案有“机”可寻

作为CLL治疗中的重要推荐药物，奥妥珠单抗进行固定疗程联合治疗探索面对的首个问题是需要验证联合方案带来更多获益的可能性，即奥妥珠单抗加入现有方案是否能够与现有方案协同带来1+1＞2的效果。BTK和CD20都是CLL的有效治疗靶点，前期基础研究显示，BTK抑制剂联合利妥昔单抗会明显降低ADCC作用，而BTK抑制剂联合奥妥珠单抗不仅不影响ADCC作用，且BTK抑制剂可增强奥妥珠单抗的抗肿瘤作用^[10,11]。

目前，奥妥珠单抗已进行诸多G-based方案固定疗程的治疗探索。

妙笔生花春满园：循证充分，G-based联合固定疗程方案推动CLL治疗持续前行

a. GAIA-CLL13：G+BCL2抑制剂±BTK固定疗程方案一线治疗CLL优于免疫化疗

Ⅲ期GAIA-CLL13研究[12]共纳入926例无TP53突变的初治CLL患者，分别接受6个周期的化学免疫治疗（FCR或BR）或12个周期的RV、GV、GIV治疗，在连续两次uMRD后停用伊布替尼，或者可以延长用药时间。

第15个月时，与免疫化疗组（52.0%）相比，GV组（86.5%）和GIV组（92.2%）外周血uMRD患者百分比显著更高（两两比较均P<0.001）；但RV组未显著更高（57.0%；P=0.32）[12]。同时，与免疫化疗组（75.5%）相比，GIV组（90.5%）和GV组（87.7%）的3年PFS率均显著更高（两两比较均P<0.001）^[12]。

FCR：氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗；BR，苯达莫司汀+利妥昔单抗；RV，利妥昔单抗+维奈克拉；GIV，奥妥珠单抗＋维奈克拉+伊布替尼；GV，奥妥珠单抗＋维奈克拉

图1. GAIA-CLL13研究中，第15个月时的外周血MRD阴性率^[12]

图2. GAIA-CLL13研究中的PFS结果^[12]

G+VEN固定疗程方案治疗CLL的诸多探索

b. CLL14研究：奥妥珠单抗联合维奈克拉（Ven-G ）固定疗程方案一线治疗CLL/SLL患者带来深度缓解

II期CLL14研究[13]纳入初治伴合并症的432例CLL患者，按1:1的比例随机分组接受6个周期的奥妥珠单抗+12个周期的维奈克拉（Ven-G），或12个周期的苯丁酸氮芥+6个周期的奥妥珠单抗（Clb-G），结果证实，VEN-G固定疗程治疗方案较Clb-G疗效更佳。

图3.CLL14研究中，固定疗程Ven-G方案治疗CLL患者的临床获益情况^[13]

c. 真实世界研究：固定疗程Ven-G治疗CLL/SLL成年患者

该真实世界研究[14]回顾性分析了接受Ven-G一线治疗CLL/SLL成年患者（n=113）的至停药时间（TTD）和基线特征，结果显示，积极治疗的中位（平均）时间为11.6个月，16.8%患者在完成12个周期治疗前停止Ven-G治疗；68.1%患者完成≥12个周期治疗（其中29.9%患者完成了≥15个周期治疗）。中位TTD为13.8个月。

值得注意的是，在完成规定的12个周期之前停止治疗的患者年龄较大，更有可能在基线使用皮质类固醇，而且肾功能较差。这些结果为可能影响患者完成Ven-G治疗的基线信息弥补了空白，提示未来可进一步完成更长时间的随访，以完善Ven-G一线治疗CLL/SLL的更多信息。

图4. Ven-G治疗CLL/SLL成年患者的中位TTD结果^[14]

d. HOVON 139/GIVE研究：Ven-G诱导初治CLL患者带来快速、持续MRD缓解

HOVON-139/GIVE试验^[15]中接受治疗的60例CLL患者，使用之前基于IGHV先导基因开发的NGS检测，评估Ven-G治疗MRD动力学(检测限10^-5)；通过IGHV测序捕获整个IGHV细胞库，评价Ven-G治疗后对多克隆IGHV细胞库的重建的影响。结果显示，Ven-G诱导治疗带来快速、持续MRD缓解：93.0%的患者EOT达到uMRD (<10^-5)，6、12个月时84.9%、73.6%的患者保持uMRD；且Ven巩固治疗明显损害Ven-G诱导治疗后多克隆IGHV细胞库的重建（平均Shannon's多样性指数H 1.97 vs 5.54，P=0.002）。该研究结果或提示，Ven-G诱导治疗后或无需Ven巩固治疗，可简化治疗方案、节约治疗时间。

图5.HOVON 139/GIVE研究结果^[15]

奥妥珠单抗+BTK固定疗程方案治疗CLL的探索

e. ELEVATE-TN研究：阿卡替尼联合奥妥珠单抗带来深度缓解并提升PFS获益

ELEVATE-TN研究[16]是一项全球多中心、随机对照、开放性III期研究，共纳入535例患者，按1：1：1的比例随机接受口服阿卡替尼或阿卡替尼+奥妥珠单抗或奥妥珠单抗+Clb治疗；结果显示，与阿卡替尼单药相比，阿卡替尼联合奥妥珠单抗可提升完全缓解（CR）率和MRD阴性率，获得明显的PFS获益。

图6.ELEVATE-TN研究MRD结果^[16]

图7. ELEVATE-TN研究的PFS和OS结果^[16]

奥妥珠单抗+BTK+BCL2抑制剂固定疗程探索

f. II期临床研究：奥妥珠单抗+泽布替尼+维奈克拉（BOVEN）一线治疗CLL/SLL患者带来深度缓解

该项II期临床研究[17]探索了BOVen固定疗程方案一线治疗CLL患者（n=52），结果显示，中位治疗10个周期后，96%患者实现uMRD；92%患者在中位8个月后发生uMRD。

g. II期临床研究：仅3个周期的iFCG方案是携带IGHV突变且无del(17p)/TP53突变CLL患者的有效固定疗程治疗方案

该项II期临床研究[18]纳入45例既往未经治疗的携带IGHV突变且不存在del(17p)/TP53突变的CLL患者，患者主要接受了3个周期的iFCG联合治疗；前3个疗程结束后达到CR/Cri且骨髓（BM）uMRD的患者接受额外9个周期的伊布替尼及3个周期的奥妥珠单抗治疗；其他患者则接受额外9个周期的伊布替尼和奥妥珠单抗治疗；在12个周期结束时获得U-MRD（CR/Cri或部分缓解[PR]）的患者停止所有包括伊布替尼在内的治疗。结果提示，仅3个周期的iFCG方案可使98%（44/45）患者实现骨髓U-MRD的最佳缓解；且无患者出现CLL进展。

iFCG：伊布替尼、氟达拉滨、环磷酰胺和奥妥珠单抗

图8.IFCG固定疗程方案治疗CLL患者的应答情况^[18]

长风破浪会有时，直挂云帆济沧海

伴随着CLL治疗目标的不断提升，当前CLL的治疗格局已由靶向持续治疗过渡为多药固定疗程探索。基于奥妥珠单抗在靶向持续治疗阶段所发挥的重要作用，临床上正在积极开展多项探索G-based固定疗程疗法价值的II/III期临床研究，并充分验证了G-based固定疗程方案在加深缓解、延长PFS方面的潜能。

目前，Clinical trials上CLL/SLL领域正在开展的与奥妥珠单抗相关的临床研究共计97项之多，其中不乏G-based固定疗程的探索，方案涉及奥妥珠单抗联合BTK、奥妥珠单抗联合BCL-2抑制剂、奥妥珠单抗联合PI3Kδ抑制剂、奥妥珠单抗联合BTK+BCL2抑制剂等^[19]。未来，期待G-based固定疗程相关研究在取得疗效突破的同时能够进一步探索出CLL治疗的最佳治疗组合和顺序，进而为 CLL治疗提供更多选择、惠及更多CLL患者。