强强联手，愈”淋“新生 | 苯达莫司汀与利妥昔单抗携手共创淋巴瘤治疗新篇章

淋巴瘤是常见的恶性肿瘤之一，目前在中国发病率约为6.68/10万，每年约有10万例新发淋巴瘤患者¹。利妥昔单抗单药使用或联合化疗显著改善了淋巴瘤患者的生存结局，苯达莫司汀作为淋巴瘤治疗的重要化疗药物，在淋巴瘤各亚型中应用广泛，近年来已有多项研究证实了利妥昔单抗联用苯达莫司汀（BR）在部分淋巴瘤亚型中具有较优的疗效和安全性。随着国产苯达莫司汀和利妥昔单抗的陆续获批上市，BR方案在中国淋巴瘤患者中的应用可及性大幅提升，在降低患者负担的同时有望进一步改善中国淋巴瘤诊疗现状。本文将聚焦国内外权威指南推荐，并结合相关研究，深度探讨BR方案在淋巴瘤领域的应用前景。

协同增效，优势互补，利妥昔单抗与苯达莫司汀重塑淋巴瘤治疗格局

利妥昔单抗由人源IgG1和鼠源CD20抗体可变区组成，能特异性结合B细胞表面CD20，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）两种途径耗竭CD20阳性的B淋巴细胞，并可增加细胞对其他化疗药物的敏感性。苯达莫司汀作为一种新型化疗药物，兼具烷化剂和抗代谢双功能，可通过烷基化DNA，使其单链或双链发生纵横交联，干扰DNA合成和修复，从而发挥抗肿瘤细胞毒性作用。体外研究显示，苯达莫司汀与利妥昔单抗具有协同作用，其联合治疗方案在部分淋巴瘤亚型中具有良好的疗效和安全性^2,3。

指南引领，多点布局，BR方案斩获中外权威指南优选推荐

基于丰富的循证证据及良好的临床疗效和安全性数据，BR方案已被多项指南推荐用于多种亚型的淋巴瘤治疗。

惰性淋巴瘤篇

➤滤泡性淋巴瘤（FL）

FL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中常见的类型之一，在西方国家占NHL患者的22％～35％，在国内所占比例略低于西方国家，占NHL患者的8.1％～23.5％⁴。多项研究数据证实了BR方案在FL治疗中的疗效及安全性。

对于初治FL患者，BRIGHT研究对BR方案的有效性进行了验证，研究数据显示，BR方案和R-CHOP/R-CVP方案一线治疗FL的5年无进展生存（PFS）率分别为65.6%和55.8%（图1），BR方案表现出较R-CHOP/R-CVP方案更优的长期疾病控制，且安全性符合预期，在长期随访期间未新增安全性事件⁵。

图1 BRIGHT研究BR方案和R-CHOP/R-CVP方案5年PFS率

对复发难治性FL（R/R FL）患者，一项回顾性研究显示，BR方案PFS为未达到，提示BR方案可显著改善患者PFS⁶。另外，一项I/II期研究对Temsirolimus联合BV（BeRT）在R/R FL中的疗效进行了探索，89%的患者达到客观缓解，中位随访2.7年，PFS为1.6年，该数据表明BeRT方案治疗R/R FL疗效良好⁷。

基于BR方案在初治和R/R FL患者中展示出的良好疗效及安全性，2023版CSCO淋巴瘤指南将BR方案作为初治和R/R FL患者的I级推荐方案。2023年V5版NCCN指南则是将BR方案作为初治和R/R FL患者的首选方案（2A类）。

➤套细胞淋巴瘤（MCL）

MCL是一种起源于成熟B细胞的NHL亚类，占NHL的6%~8%⁸。在MCL的治疗当中，BR方案也进行了诸多探索。

哥伦比亚的一项回顾性研究探索了BV在初治MCL中的疗效，研究显示相较于R-CHOP方案，BR方案可显著改善初治MCL患者PFS，3年PFS率分别为66%和51%⁹（图2）。另外，一项汇总分析研究的结果显示，BR联合阿糖胞苷（RB/RC）诱导治疗后进行自体造血干细胞移植（ASCT）对初治MCL患者耐受性良好，且持久缓解率高¹⁰。

图2 哥伦比亚回顾性研究BR方案和R-CHOP方案3年PFS率

在一项单中心回顾性研究中，BR在复发难治性MCL（R/R MCL）患者中显示出良好的疗效及耐受性，患者总缓解率（ORR）达93%，接受苯达莫司汀累积剂量≥720mg/m²的患者PFS和总生存期（OS）显著延长¹¹。

BR方案在初治和R/R MCL中的良好疗效为其纳入指南推荐奠定了良好基础，2023版CSCO指南将BR方案作为初治MCL的II级推荐和R/R MCL的Ⅰ级推荐（既往未使用，2A类）。2023年V5版NCCN指南将BR方案由初治MCL的首选方案（2B）升至首选方案（2A），并在既往未使用过BR方案的R/R MCL患者中作为2A类推荐。

➤边缘区淋巴瘤（MZL）

MZL是常见的起源于淋巴滤泡边缘区的惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）亚型，可以发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织。多项研究对BR方案在MZL患者中的疗效进行了验证。

一项国际分析对BR一线治疗MZL的方案进行了探索，研究纳入237例患者，ORR为93.2%，完全缓解（CR）率为81%，估计5年PFS率和OS率分别为80.5%和89.6%（图3），该研究提示BR是MZL前线治疗的有效方案¹²。另外，一项单中心回顾性研究结果也对BR方案在MZL一线治疗中的良好疗效进行了验证，在纳入的65例患者中，ORR达89.2%且安全性良好，未发生与治疗相关的死亡¹³。

图3 国际分析BR方案5年PFS率（A）和OS率（B）

BR方案良好的疗效和安全性数据为其纳入指南提供了依据，在初治和R/R MZL中均获得2023版CSCO淋巴瘤诊疗指南I级推荐（2A类）。2023年V5版NCCN指南也分别将BR作为初治和R/R MZL的首选方案（2B类）和首选方案（2A类）。

侵袭性淋巴瘤篇

➤弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

除惰性淋巴瘤外，BR方案在侵袭性淋巴瘤中也进行了诸多探索。DLBCL是一种来源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤，是最常见的iNHL亚型，约占全部NHL的25%～50%¹⁴。多项研究证实了BR方案在R/R DLBCL患者中的价值。

一项单臂III期研究对BR方案在R/R DLBCL患者中的疗效及安全性进行了探索，共38例患者接受了BR治疗，ORR和CR率分别为76.3%和47.4%。中位随访19.5个月，中位PFS为11.9个月，中位OS为29.2个月¹⁵（图4）。该研究证实了BR方案对于R/R DLBCL患者具有良好疗效及耐受性。另外，一项真实世界研究显示，BR方案和R-GemOx方案对于不符合ASCT条件患者均具有良好疗效和安全性，二者1年OS率无统计学差异，分别为50%和60%¹⁶。

图4 单臂III期研究BR方案中位OS（A）和中位PFS（B）

基于BR方案良好的疗效数据，BR方案在R/R DLBCL治疗中也获得2023版CSCO淋巴瘤诊疗指南II级推荐。

探索不止，未来可期，国产药品助力BR方案为淋巴瘤治疗再创新机遇

近年来，BR方案在淋巴瘤领域不断取得新的进展，最新研究也持续验证着BR及其联合方案在淋巴瘤中的疗效。使用BR+BTKi一线治疗MCL的网络META分析结果显示，与VR-CAP/R-CHOP方案相比，BR+BTKi可延长新诊断不适合强化治疗的MCL患者PFS，在BR+BTKi、VR-CAP、R-CHOP和BR四种一线治疗方案中，BR+BTKi方案在PFS分析中作为最佳干预措施的概率最高，高达94.9%¹⁷。

此外，1项II期临床研究也对R-BAC方案在初诊MCL中的疗效进行了探索，该研究中所有缓解患者均达到CR，中位随访86个月后，中位OS和中位PFS未达到（图5），7年PFS率和OS率分别为55%和63%¹⁸。

图5 R-BAC方案中位OS（A）和PFS（B）

土耳其真实世界研究对Pola+BR方案在DLBCL中应用的探索，也显示出显著的疗效，ORR为47.9%，中位随访5个月，中位OS为5个月¹⁹。

除疗效外，药物安全性和可及性也是临床中关注的重点。在安全性方面，真实世界研究数据显示²⁰，含苯达莫司汀方案常见不良事件为发热、全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少等，报告发生不良事件的患者比例仅为1.46%，且无脱发等不良事件。在可及性方面，目前国内已获批上市且通过一致性评价的药物可及性较高，可通过不同方案组合为患者带来更多更灵活的治疗选择，且经济性更优，增加患者获益。基于BR方案良好的疗效和安全性及优异的可及性，相信BR方案在淋巴瘤的治疗中能发挥更大作用，期待更多患者能从中切实受益。