TFR大家谈 | 翁建宇教授：以患者需求为引，从实践角度探讨如何使CML患者实现TFR

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世极大程度改善了慢性髓性白血病（CML）患者的预后，使得CML成为一种可控的慢性疾病。但仍有部分患者对TKI应答不佳或发生耐药，导致疾病进展，生存期缩短。相对一代TKI，二代TKI在克服耐药、分子学缓解深度方面等有诸多优势。深度分子学反应（DMR）是CML患者的治疗里程碑事件之一，对患者迈向无治疗缓解（TFR）具有重要意义。

基于此，医脉通诚邀广东省人民医院翁建宇教授接受采访，就如何助力CML患者更快达到DMR，进而实现TFR发表真知灼见。

医脉通：新药时代，TKI是CML的一线治疗手段，而DMR是评估TKI治疗效果的重要指标之一，能否请您结合临床研究谈谈对DMR的理解？

翁建宇教授：由于TKI的出现，CML的治疗目标从临床症状缓解转变为主要分子学反应（MMR）。DMR是更深层次的缓解，是指通过TKI等药物，使BCR-ABL融合基因的表达水平进一步降低至国际标准化的BCR-ABL比值，即BCR-ABL≤0.01%，包括MR4.0和MR4.5。早期临床研究发现，达到DMR对于CML患者至关重要，与更好的疾病控制、总生存、无进展生存、无治疗失败生存及无事件生存等预后指标的改善相关。更重要的是，维持稳定DMR可助力实现TFR，达到并持续维持TFR状态是目前CML患者的主要治疗目标，意味着患者不再需要长期依赖药物治疗，在良好的疾病控制下获得更高的生活质量。

医脉通：真实世界中CML患者的疾病特征更加多样化，给CML治疗带来了更多的不确定性。能否请您谈谈实践中快速达到DMR的患者特点，对于未达DMR的患者，您是如何与其交流的呢？

翁建宇教授：DMR与患者初始的疾病状态及危险分层密切相关，Sokal评分、ELTS评分或一代伊马替尼耐药评分均可用于CML患者疾病危险度的评估，通常情况下，低、中风险患者更容易达到DMR。此外，患者的依从性、药物选择及TKI治疗时间也是DMR的重要影响因素。对于无法达到DMR的患者，治疗团队会根据患者的治疗目标和需求进行沟通。若患者有停药的需求，医生会建议及时更换药物为二代TKI。二代TKI尼洛替尼对比伊马替尼治疗初诊CML患者的多中心、随机对照研究结果显示，二代TKI的治疗应答率更高、应答更深、发生更早^[1]，有利于推进患者的停药计划。

医脉通：临床用药还需兼顾患者的治疗需求。在临床实践中，患者对TFR有怎样的认知？您对这个概念有怎样的看法？

翁建宇教授：TKI已上市20余年，其远期不良反应逐渐显现，如心血管并发症、肾功能损伤和免疫损伤等。尽管目前认为TKI治疗后CML患者可获得与同龄人相当的寿命，但实际生活质量存在差异。国外研究表示，CML患者经过TKI治疗后与同龄人群的生命周期相当，但国外CML的发病年龄约为65岁，而中国患者的发病年龄约为45岁，年轻患者接受TKI治疗的时间更长，生活质量所受影响更大，因此，停药的观念需要立即建立起来。2020年以来，国内外指南均已将停药列为重要的治疗目标。

对于患者而言，大多患者均希望停药，但不敢轻易停药，一方面担心停药后复发，另一方面担心停药后可能提前更换到二代、三代药物，延长病程。此外，部分患者存在将停药等同于根治的错误认知，其实，停药和根治为两个不同的概念，不能等同对待，即使获得TFR，患者仍需持续甚至终生门诊随访。

国际上多个研究结果显示，达到DMR并持续2-3年以上的患者有较大机会可以成功停药。因此，我们团队鼓励这类患者尝试停药，特别是年轻和计划性强的患者，应将停药作为治疗目标，并尽可能实现。为实现停药目标，治疗团队应在疾病早期进行充分的评估，并根据患者的危险分层选择合适的药物，在治疗过程中定期监测患者的分子学反应，若未达到最佳里程碑或治疗效果不佳，及时更换治疗方案。

医脉通：越多的患者实现DMR，也就意味着更多患者有机会实现TFR。为更好地迈向TFR，获得TFR，您认为CML治疗有哪些值得优化的地方？

翁建宇教授：当前国内TFR的进展较为缓慢，需要医务人员与患者共同建立TFR的理念，并进行相关教育宣传。首先，治疗团队要对TFR有全面的认识，了解其可行性、可能存在的风险和预防措施以及TFR失败后的处理措施，明确TFR的实施计划。其次，在患者监管过程中，应在重要的分子反应节点监测患者的治疗反应、管理不良反应并确保患者服药依从性。当患者的治疗反应不佳或未达到预期目标时，及时了解原因并进行干预，提高DMR率，助力更多患者获得TFR。

具体而言，CML患者首次就诊时，治疗团队应将疾病情况予以说明，告知患者TFR的可能性，并根据患者需求初步确定治疗方案。在整个治疗阶段，应根据时间节点密切监测重要的指标：初诊时，重点关注患者的形态学、血液学和遗传学指标，必要时增加突变基因检测；在治疗早期，重点关注患者血常规、药物不良反应、生化指标及病情控制情况，以便及时调整药物；在患者状况稳定，血常规逐渐恢复正常后，TKI治疗第三个月行骨髓检查，当达到完全细胞遗传学缓解后，可停止骨髓监测，关注患者外周血的分子学反应与不良反应，并在随后治疗每三个月行外周血分子学监测。评估重要里程碑节点治疗反应，即TKⅠ治疗3个月、6个月、12个月及24个月时分子学结果，如没有达到最佳里程碑反应或治疗不佳甚至失败，及时更换治疗方案。此外，应定期进行随访，评估疗效和安全性。

翁建宇 教授

广东省人民医院血液科  主任医师、教授、博士研究生导师

中国抗癌协会MDS/MPN工作组 委员

中国老年医学学会血液学分会 常委

广东省医师协会血液科医师分会 副主任委员

广东省药学会血液科专科用药委员会 副主任委员

主要方向：

恶性肿瘤精确诊断及个体化综合治疗

造血干细胞移植及cGVHD防治

CAR-T治疗恶性血液病基础与临床研究

主持CML-TFR多中心观察研究，参与CML、PNH、AML及PMF多项新药临床研究

审批码TAS0009121-30461，有效期至2024-08-21，资料过期，视同作废