王伟教授 | 不适合移植新诊断多发性骨髓瘤患者的疾病负担与治疗选择

自体造血干细胞移植（ASCT）是多发性骨髓瘤（MM）的标准治疗手段，但MM多发于老年，合并症和虚弱状态等通常影响患者移植资格，导致仅有不及一半的新诊断MM（NDMM）患者能够接受ASCT治疗¹。本文将探讨不适合移植NDMM患者的疾病负担与治疗选择，并特邀青岛大学附属医院王伟教授进行解读，具体内容如下。

移植资格仅用年龄难判断，多重因素综合考虑

MM在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，具有较高的发病率。在2020年至2050年间，全球65岁以上的成年人口预计将翻一番，其中近2/3年龄将在70岁以上，随着人口老龄化的发展，MM的发病率预计也将大幅上升，超过1990年至2016年全球发病率126%的增长²。

在过去，临床试验中接受ASCT治疗MM患者的年龄界限为65岁，但MM诊断时的中位年龄为69岁，约70%的患者年龄超过65岁，40%的患者年龄超过75岁，这一限制排除了超过2/3的NDMM患者，而老年MM患者间仍存在异质性，在临床实践中，年龄界限通常延长至70-75岁。ESMO指南建议年龄界限为70岁，NCCN指南则没有设定年龄界限¹。

但与衰老相关的生理储备逐渐丧失、器官功能障碍、虚弱状态、健康相关生活质量下降以及合并症负担重等将影响治疗选择和耐受性，使患者无法接受ASCT治疗，进而影响生存²。

老年/虚弱评估指导移植资格和后续治疗

随着年龄的增长和/或合并症的增加，治疗获益风险比可能发生变化，因此建议采用多学科方法来确定移植资格并指导后续治疗决策³。

老年综合评估（CGA）被认为是全面评估老年人体能状态、营养状况、合并症、认知功能、心理健康和多重用药等多层面的金标准。然而，完整的CGA评估非常耗时，难以在日常临床实践中常规应用。现多使用包括日常活动能力量表（ADL）、工具性日常生活活动能力量表（IADL）以及Charlson合并症指数在内的简化老年评估（GA）方法²。

国际骨髓瘤工作组（IMWG）GA评分根据患者年龄、功能状态（ADL和IADL）和合并症（Charlson合并症指数）将患者分为健康、中等健康、虚弱三组，虚弱患者的死亡、疾病进展、治疗中断和非血液学毒性的发生风险更高⁴。一项最新研究对经IMWG GA评分评估为虚弱的老年NDMM采用其他四种虚弱评分系统重新进行评估，通过比较不同评分下患者生存，检验各评分系统（表1）的有效性。研究显示，通过英国骨髓瘤研究联盟风险预测模型（MRP）重新评估的健康组和虚弱组患者总生存（OS）存在显著差异，提示将IMWG GA和MRP联合应用可更好识别老年虚弱NDMM患者，以指导后续治疗选择⁵。

表1 MM常用风险预测工具

CD38单抗重塑不适合移植NDMM治疗格局

在过去20余年中，不适合移植NDMM患者的诱导治疗方案取得了长足发展，主要得益于将蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂加入（或替代）美法仑/泼尼松方案中。最近，CD38单抗联合方案成为了NDMM的一线治疗选择（图1）。此外，MM的治疗已由固定周期的治疗转向持续治疗³。

图1 不适合移植NDMM诱导治疗方案的演变

在不适合移植患者中，诱导治疗多以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的三药联合方案为主，三药方案疗效优于两药。关键III期SWOG-S0777研究将VRd方案确立为不适合移植NDMM的标准治疗，中位随访84个月，与Rd方案相比，VRd方案显著延长患者中位无进展生存期（PFS；41m vs 29m）和OS（未达到 vs 69m），但静脉注射标准剂量硼替佐米可能使严重周围神经病变发生风险增加²。

*V：硼替佐米，R：来那度胺，d：地塞米松

改良VRd-lite方案减低药物剂量并采用硼替佐米皮下注射给药方式，其治疗不适合移植NDMM患者中位PFS达41.9个月，随访61个月后未达到中位OS，安全性方面，尽管周围神经病变发生率较高，但仅有1例≥3级。VRd-lite方案治疗不适合移植NDMM具有良好疗效，且耐受性良好²。

CD38单抗的引入逐渐改变了不适合移植NDMM的治疗格局。研究显示DRd较Rd治疗可为不适合移植NDMM患者带来更高的微小残留病（MRD）阴性率（32.1% vs 11.1%）和≥12个月持续MRD阴性率（18.8% vs 4.1%），显著延长患者中位PFS（61.9m vs 34.4m）和OS（未达到 vs 65.5m），且未新增安全性问题⁶。另外，与VMP方案相比，D-VMP方案具有更高的MRD阴性率（28% vs 7%），1年后有更多患者可保持MRD阴性（14% vs 3%），且3年PFS率（50.7% vs 18.5%）和OS率（78.0% vs 67.9%）显著提高⁷。

*D：达雷妥尤单抗，M：马法兰，P：泼尼松

Ib期临床试验评估了Isa-VRd方案在不适合移植NDMM患者中的初步疗效和安全性，无意立即移植的患者也纳入其中。73例患者接受了4个周期Isa-VRd诱导，然后使用Isa-Rd维持。在可评估疗效的71例患者中，总缓解率为98.6%，其中56.3%达到完全缓解或更好的缓解。MRD阴性率达50.7%，中位PFS和OS均未达到，1年和2年PFS率分别为91.0%和83.1%（图2/3）。该研究首次证明，Isa-VRd方案可使不适合/无意立即进行移植的NDMM患者产生深度缓解，此外Isa-VRd表现出与每种药物一致的安全性⁸。III期IMROZ研究也正在评估Isa-VRd与VRd治疗不适合移植NDMM的疗效和安全性⁴。

*Isa：Isatuximab

图2 Ib期临床试验缓解结果

图3 Ib期临床试验生存结果

专家点评

王伟教授：近年来新药的使用显著改善了MM患者生存，但不适合移植MM的治疗获益可能因虚弱状态、合并症负担重及重要器官储备功能等因素受限，目前有许多已获批的一线治疗方案可用于不适合移植NDMM患者，综合多项临床研究结果可以发现，以CD38单抗为基础的诱导方案在不适合移植NDMM患者中显示出良好疗效，是一线诱导治疗新选择。

在不适合移植患者中有很大一部分是老年虚弱患者，其治疗需在减少不良事件发生的同时获得最佳缓解，并通过低毒和剂量调整方案改善患者生活质量和缓解症状。因此建议在临床试验和实践中常规纳入老年和虚弱评估，以优化治疗决策，避免过度治疗或治疗不足。相信随着更多探索性研究的不断深入，将显著改善不适合移植NDMM患者生存结局。

王伟 教授

主任医师，博士，博士生导师

青岛大学附属医院血液科主任、骨髓瘤亚专科主任

中国医师协会血液科医师分会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

中华医学会血液分会浆细胞疾病学组委员

海峡两岸卫生交流协会血液病学专委会委员

中国女医师协会临床肿瘤专业委员会第二届常委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国少见浆细胞病协作组委员

青岛市医学会血液分会主任委员

中华中医药学会血液病分会常务委员

中国老年医学学会血液学分会多发性骨髓瘤学术工作委员会委员

山东省抗癌协会血液肿瘤分会多发性骨髓瘤工作组副组长

山东省研究型医院协会血液病分会副主任委员

山东省医师协会干细胞与细胞应用转化医学专业委员会副主任委员

山东省医学会血液分会委员

*Isatuximab尚未在中国大陆地区获批

MAT-CN-2325690