指南共识 | 《原发性干燥综合征诊疗规范》发布，｢局部+系统｣治疗一文通

    干燥综合征（SS）是一种以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病。临床除有唾液腺、泪腺功能受损外，亦可出现多系统多脏器受累，血清中存在自身抗体和高免疫球蛋白血症。SS根据是否伴发其他结缔组织病分为继发性SS和原发性SS（pSS），前者常继发于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。

     pSS属全球性疾病，我国患病率为0.3%~0.7%，女性多见，男∶女为1∶9~1∶20，发病年龄多在40~50岁，亦可见于儿童。pSS的确切病因和发病机制尚不清楚，目前多认为是遗传、病毒感染、性激素异常等多种因素导致的免疫功能紊乱。中华医学会风湿病学分会在借鉴国内外诊治经验和指南的基础上制订并于9月正式发表了《原发性干燥综合征诊疗规范》，旨在规范SS的临床诊疗。

SS分类诊断标准

出现不明原因的口干舌燥，龋齿频发，牙齿破损呈片状脱落，或反复出现单侧或双侧腮腺肿大，眼睛干涩，眼泪减少，症状持续3个月以上，应考虑SS的可能。目前常用的pSS分类诊断标准包括：2002年美欧共识小组修订的SS国际分类标准，2012年干燥综合征国际临床合作联盟（SICCA）制订的SS分类诊断标准，2016年ACR和EULAR制订的pSS分类标准。2016年ACR和EULAR联合制订的SS分类标准的敏感度和特异度均较高，易于操作，目前临床应用较为广泛，该标准细则如下：

入选标准：至少有眼干或口干症状之一的患者，即下列至少一项为阳性：（1）每日感到不能忍受的眼干，持续3个月以上；（2）眼中反复沙砾感；（3）每日需用人工泪液3次或3次以上；（4）每日感到口干，持续3个月以上；（5）吞咽干性食物需要频繁饮水帮助。

排除标准：可能有重叠的临床表现或干扰诊断的试验结果，出现下述疾病，应予排除：（1）头颈部放疗史；（2）活动性丙型肝炎病毒感染；（3）获得性免疫缺陷综合征（AIDS）；（4）结节病；（5）淀粉样变性；（6）移植物抗宿主病；（7）IgG4相关疾病。

满足上述入选标准和排除标准者，且下述五项评分总和≥4分者诊断为pSS：（1）唇腺灶性淋巴细胞浸润，且灶性指数≥1个灶/4mm2，计3分；（2）血清抗SSA抗体阳性，计1分；（3）至少单眼OSS≥5分或VanBijsterveld评分≥4分，计1分；（4）至少单眼Schirmer试验≤5mm/5min，计1分；（5）未刺激的全唾液流率≤0.1ml/min（Navazesh和Kumar测定方法），计1分。常规使用胆碱能药物的患者应充分停药后再进行上述第3、4、5项评估口眼干燥的检查。该标准敏感度为96%，特异度为95%。

SS治疗方案及原则

SS多隐匿起病，临床表现轻重不一。部分患者仅有口眼干的局部症状，故就诊于口腔科、眼科，而约2/3的患者则以系统损害为突出表现，包括皮肤干燥、雷诺现象及血管炎等皮肤损害，慢性、复发性、对称性关节痛等肌肉关节损害，气道干燥、肺间质病变等呼吸系统损害等。因此pSS的治疗需多学科合作，不仅是缓解患者口、眼干燥的症状，更重要的是终止或抑制体内发生的免疫异常反应，保护外分泌腺体和脏器的功能。

（一）一般治疗

患者教育，使患者充分了解本病的治疗原则及药物的用法和不良反应。应停止吸烟、饮酒，保持口腔清洁，勤漱口，减少龋齿和口腔继发感染的可能，并且某些药物如阿托品、利尿剂、抗高血压药、雷公藤等可加重口、眼干燥，应尽量避免使用。

（二）局部症状的治疗

1.口干燥症：pSS患者必须接受定期口腔健康监测和护理，预防牙周病。根据唾液腺受损程度制订不同的治疗方案。

轻度腺体功能受损：使用非药物刺激唾液腺分泌，可通过咀嚼无糖口香糖结合唾液替代品、润滑剂和/或机械刺激。目前尚无强有力的证据证明局部治疗可以缓解口干症状。建议外用氟化物预防龋齿，如含氟化物的洁齿剂和凝胶等。

中至重度腺体功能受损但具有残余唾液腺功能：在无禁忌证的情况下，首选口服毒蕈碱激动剂，如毛果芸香碱或西维美林。毛果芸香碱5mg，每日3次（每日剂量15~20mg），可增加涎液流率。此外，环戊硫酮片、溴己新片和盐酸氨溴索片等亦可增加外分泌腺的分泌功能。

重度腺体功能受损且无残留唾液腺分泌功能：建议使用人工涎液替代治疗。

2.眼干燥症：眼干燥的评估通常依赖三个特征，泪液功能、泪液成分及眼表改变。与口干燥症相同，干眼症的治疗随着病情的严重程度及对每种治疗的反应不同而变化。

预防性措施：如避免减少泪液产生的全身性药物、保持良好的睑缘卫生可以缓解轻微的或间歇性症状，当症状仍不能控制时，每天至少使用两次人工泪液。一般建议使用含有透明质酸盐或羧甲基纤维素且不含防腐剂的人工泪液，润滑油膏通常只在睡前给药，以免长期使用损害视力。

干燥性角结膜炎或难治性或严重眼干燥症，局部使用含环孢素A滴眼液及自体血清处理。激素类滴眼液，应由眼科专科医生指导短期内使用（不超过2~4周）。

（三）系统症状的治疗

1.皮肤症状（环状红斑、血管炎）：局部使用激素是治疗皮肤环状红斑的主要手段，全身激素治疗主要针对广泛或严重的病变。血管炎多选用全身激素治疗，激素减量过程中可加用硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤等免疫抑制剂。

2.间质性肺炎：pSS患者的间质性肺炎通常较轻，无须治疗。对于CT确诊的肺组织<10%的异常及无呼吸症状时肺一氧化碳弥散量（DLCO）>65%的患者，建议每6个月进行1次评估。病情严重和进展较快的患者可考虑免疫抑制剂或抗纤维化药物等治疗。

3.关节痛/关节炎：可用非甾体抗炎药、羟氯喹治疗。少数情况下可能需要短程使用小剂量激素，以缓解关节剧痛等症状。其他免疫抑制剂可选用甲氨蝶呤、来氟米特、艾拉莫德。

4.肌肉受累：pSS患者低活动性的肌痛，不伴肌无力和肌酸激酶升高时，可使用非甾体抗炎药。而中高活动度的患者，激素仍作为pSS相关性肌炎的一线治疗。其他免疫抑制剂通常同时用于高疾病活动度的患者，既可以增加疗效，又可减少激素的不良反应。最常用的免疫抑制剂是甲氨蝶呤（初始每周7.5~15mg，最高25mg/周），当该疗法无效时可用硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司等替代。

5.肾脏受累：大多数患者通过补充电解质纠正酸中毒，可预防危及生命的并发症。激素是治疗肾小管间质性肾炎的主要疗法。膜增生性肾小球肾炎（MPGN）是一种危及生命的疾病，诱导期以激素静脉冲击治疗，随后口服。肾炎达到缓解后可予环磷酰胺或硫唑嘌呤维持。

6.神经系统受累：经验性使用大剂量激素冲击治疗，如有必要可加用免疫抑制剂。

7.血液系统受累：血细胞减少尤其是血小板严重减低需给予激素治疗，甲泼尼龙冲击治疗（0.5~1g/d）或者作为诱导缓解治疗。对反复治疗效果不佳者可静脉用大剂量免疫球蛋白0.4g/kg/d，3~5d，需要时可重复使用。

8.冷球蛋白血症：冷球蛋白血症相关全身症状的治疗取决于疾病的严重程度，可使用激素（通常在初期使用冲击疗法）、免疫抑制剂（如环磷酰胺）、血浆置换、利妥昔单抗、硫唑嘌呤或霉酚酸酯。对全身性血管炎，血浆置换和利妥昔单抗联合应用可获得良好效果。

9.其他：对合并原发性胆汁性胆管炎的患者应使用熊去氧胆酸治疗。同时pSS常规治疗效果不佳者，且有严重的关节炎和血细胞减少、周围神经病变及相关淋巴瘤，可考虑使用生物制剂，如抗CD20抗体（利妥昔单抗）和抗CD22抗体进行B细胞清除治疗以改善病情。

参考文献：张文, 陈竹, 厉小梅, 等. 原发性干燥综合征诊疗规范[J]. 中华内科杂志, 2023, 62(9):1059-1067. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20221027-00797.