升板有例，抗癌无忧｜防治结合，高效管理，无惧晚期肺鳞癌患者免疫化疗期间血小板减少症
2023-09-22 13:54:43来源：天津医科大学总医院 医脉通编译阅读：32次
肺癌是中国和全球范围内发病率和病死率较高的恶性肿瘤之一[1]，多数患者出现症状就诊时已属晚期，整体生存率较低。肺鳞癌属于非小细胞肺癌（NSCLC）中的一种，由于其中驱动基因阳性患者比例较低，目前国内晚期肺鳞癌的治疗以含铂类的双药化疗以及免疫治疗为主[2]。然而，患者治疗期间常伴有肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT），不仅导致出血风险增加，还使肿瘤治疗药物使用的剂量和频率受限，最终影响临床治疗效果[3]，因此临床肿瘤治疗中积极管理CTIT至关重要。
本期天津医科大学总医院孟凡路医师分享了一例肺鳞癌患者化疗联合免疫治疗期间CTIT的管理，天津医科大学总医院钟殿胜教授进行了精彩点评，医脉通特别整理，期待为肺鳞癌治疗期间CTIT的防治与管理提供参考。
病例资料
01 基本信息
一般资料：患者男，66岁。
主诉：干咳伴喘息1月，发现肺、肝占位1月2周。
现病史：2022年1月医院体检查腹部B超提示轻度脂肪肝、肝囊肿，肝内低回声团，建议进一步检查。2022年1月12日行正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）检查，考虑肺癌、左肺门和纵隔内淋巴结转移瘤、肝转移瘤以及骨转移。2022年1月14日就诊于我院。
既往史、个人史、家族史：高血压病史10余年；40年吸烟史，40支/天，已戒烟5年；否认肿瘤家族史。
02 辅助检查
胸腹强化CT：考虑左肺下叶周围型肺癌（3.3cm×2.6cm），伴左肺门及纵隔多发淋巴结转移。考虑肝内多发转移瘤，左侧肾上腺略饱满。
骨ECT：双侧肩胛骨、胸骨、双侧部分肋骨、左侧髂骨、右侧股骨远端等部位骨骼多发异常示踪剂相对浓集区，考虑骨转移性病变可能性大。
头强化MRI：（-）。
颈胸腰椎MRI：颈1-7椎体及部分附件、胸1-12椎体及部分附件、腰1-5及1-3体及部分附件异常信号，考虑转移。
CT引导下经皮肺穿刺活检：（肺CNB）：非小细胞癌，倾向鳞状细胞癌。免疫组化示：癌细胞P63、P40和CK5/6阳性，Hepatocyte弱阳性，TTF-1部分弱阳性，CK7局灶阳性，AFP、Syn、NapsinA和Arg-1阴性，Ki-67 index约70%。
基因检测：TMB 7.3，MSS，TP53突变（exon6 H193R 52%）、RB1突变，TSC1缺失 0.34、BRCA缺失 0.49，CD274扩增 2.6，JAK2扩增 2.6；PD-L1 TPS 98%，CPS 99；CD8淋巴细胞8%阳性，肿瘤中淋巴细胞浸润，不活跃。
注：CT，电子计算机断层扫描；ECT，发射型计算机断层扫描仪；MRI，磁共振成像；CNB，粗针穿刺活检；TMB，肿瘤突变负荷；PD-L1，细胞程序性死亡配体；TPS，肿瘤细胞阳性比例分数；CPS，联合阳性评分
03 临床诊断
左肺鳞癌（IV期；淋巴结、肝、骨转移；PD-L1 TPS 98%，CPS 99）。
04 治疗经过
2022年1月~10月27日 入组临床试验，接受免疫治疗
患者拒绝化疗，入组TIGIT临床试验，接受12个周期的BGB-A317（替雷利珠单抗）+BGB-A1217治疗。6个周期后进行疗效评估，结果显示肝、肺部肿瘤获得部分缓解（PR）。12个周期后进行疗效评估，结果显示左肺、纵隔淋巴结疾病进展（PD）。
2022年11月25日~2023年1月2日 放疗
纵隔淋巴结、左肺下叶放疗（60Gy/30f）。放疗后1周进行疗效评估，结果为PD。
图1 治疗过程中全腹部增强CT检查
2023年1月4~1月9日 全科讨论后续治疗
进行B超引导下右颈淋巴结及右颈肩部肿物穿刺活检，证实为来自肺的转移性鳞癌。颈部淋巴结基因检测示：MET扩增3.01，MYC扩增5.59，MAPK1扩增3.07，KIT扩增3.53，TP53、ATRX、BMPR1A、MTOR、RB1、RECQL4突变，BRCA2、CD274、FGF19、JAK2、PDGFRA等拷贝数变异，PD-L1 TPS 99%，MSS。免疫微环境CD8+T细胞 0.09%，TIME II型。血TMB 10.71，血TP53等基因突变。当时患者合并病毒性肺炎，全科讨论后决定先行紫杉醇联合卡铂化疗，后续联合免疫治疗。
2023年1月9日 白蛋白紫杉醇+卡铂化疗
患者接受白蛋白紫杉醇+卡铂治疗。化疗后右颈肿物缩小变平，但在第8天出现血小板减少症，至化疗后第17天，血小板计数降至31×109/L，予以升板治疗。
2023年2月10日 帕博利珠单抗治疗
予以帕博利珠单抗治疗。治疗后患者右颈淋巴结肿大，腰部及右腿疼痛，体重下降10kg。
2023年3月3日 帕博利珠单抗+白蛋白紫杉醇治疗
帕博利珠单抗+白蛋白紫杉醇治疗。治疗当天检测血小板计数为128×109/L。为避免后续治疗中发生严重血小板减少症，进行CTIT二级预防。
2023年3月22日 疗效评估
患者复查发现肺、纵隔淋巴结缩小，右颈部同前，左肾上腺增大，腹腔结节增大。评估疗效为疾病稳定（SD）。患者腰部、右下肢、右肩疼痛加重。腰椎转移伴L5压缩性骨折。
图2 化疗联合免疫治疗前后影像学检查结果
注：C3后指帕博利珠单抗+白蛋白紫杉醇治疗后
2023年3月24日 下一步治疗
患者当前诊断为左肺下叶鳞癌（cT3N3M1，IV期；KPS 80分），右颈、左肺门、纵隔、腹腔淋巴结转移，右颈肩皮下转移，多发肝、骨转移，左肾上腺、腹腔转移；高血压病3级（中危）；双肺气肿；腰5病理性骨折，且有疼痛，为免疫治疗耐药后，后续拟进行帕博利珠单抗+白蛋白紫杉醇+安罗替尼治疗。
注：Karnofsky功能状态评分标准
05 CTIT治疗经过
2023年1月9日 CTIT治疗
患者接受第1周期白蛋白紫杉醇+卡铂治疗后第8天出现血小板减少症，至化疗后第17天，血小板计数降至31×109/L，予以重组人血小板生成素（rhTPO）治疗后血小板计数仍下降，至化疗后23天出现4级血小板减少症（12×109/L），故暂停化疗，在rhTPO的基础上联合海曲泊帕（7.5mg/天，连续给药5天）治疗。海曲泊帕联合rhTPO治疗3天后血小板计数升至50×109/L。
图3白蛋白紫杉醇+卡铂治疗过程中患者血小板计数变化
2023年3月3日 CTIT二级预防
接受第3周期帕博利珠单抗+白蛋白紫杉醇治疗当天检测患者血小板计数为128×109/L。考虑患者在前期化疗中已出现4级CTIT，为避免再次发生重度CTIT，使用海曲泊帕（5mg/天，连续给药5天）进行预防。预防性给予海曲泊帕后，整个治疗周期未再发生重度CTIT。
图4帕博利珠单抗+白蛋白紫杉醇治疗过程中患者血小板计数变化
诊疗思考
肺鳞癌因少有驱动基因突变而难以从靶向治疗中获益，故患者预后差，治疗更具挑战[4]。随着近年来免疫治疗的发展，化疗联合免疫治疗使肺鳞癌患者的预后有所改善。该例晚期肺鳞癌患者无驱动基因、且PD-L1 TPS≥50%，双药联合化疗和/或免疫治疗是该类患者的标准治疗方案[5]。患者拒绝化疗，入组临床试验接受BGB-A317+BGB-A1217治疗，但治疗后8个月疾病进展，此时化疗联合免疫治疗仍是控制其疾病进展的有效手段。考虑到当时患者合并病毒性肺炎，全科讨论后决定先行化疗，后续联合免疫治疗。
患者按计划进行化疗，化疗后第17天发生3级CTIT，为避免患者因为CTIT而影响后续抗肿瘤治疗正常进行，给予rhTPO升板治疗。然而，rhTPO单药治疗6天后CTIT未见好转，且加重至4级。完善骨髓检查发现巨核系减低，骨髓增生极度低下，三系造血细胞缺乏。考虑促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）海曲泊帕与rhTPO联合使用可发挥促血小板生成的协同增效作用[3]，故在rhTPO基础上联用了海曲泊帕（7.5mg/天，连续治疗5天）。两者联合治疗3天后，患者血小板计数恢复至50×109/L。
尽管患者经海曲泊帕联合治疗后CTIT逐步恢复，但前期重度CTIT的发生还是导致了后一周期化疗的暂停。考虑到海曲泊帕在相关临床研究中亦展现出良好的预防疗效，获2023年中国临床肿瘤协会（CSCO）《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》推荐用于CTIT的二级预防（II级推荐，2A类证据），决定在患者进行化疗联合免疫治疗时给予海曲泊帕，以防止后续治疗期间再次发生更为严重的CTIT而影响治疗进程。患者预防性使用海曲泊帕后取得了良好的疗效，血小板计数最低值（70×109/L）较前次化疗（12×109/L）明显提升，后续也未发生重度CTIT。此外，该化疗联合免疫治疗方案每3周为一个周期，患者大多数时间院外居家，口服制剂海曲泊帕在稳定升板的同时为CTIT的院外管理提供了便利。
专家点评
医脉通：本例患者治疗过程中出现CTIT的原因有哪些？
钟殿胜教授：本例患者治疗过程中CTIT的发生与患者接受的化疗、放疗以及免疫治疗三种治疗策略相关。①化疗：患者接受的化疗方案为卡铂+白蛋白紫杉醇，其中卡铂属于烷化剂，有抗造血干细胞有丝分裂的作用，会减少血小板生成并导致更加持续和难以纠正的血小板减少症。数据显示，接受卡铂单药化疗患者3~4级CTIT的发生率高达23%[3]。2023年CSCO《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》和2021版《肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识》均将含卡铂方案列为出血高风险因素[3,6]。另一种化疗药物白蛋白紫杉醇属于紫杉类药物，也易导致骨髓抑制及CTIT的发生[4]。当卡铂联合白蛋白紫杉醇治疗时，可能会升高CTIT的发生风险并加重CTIT的严重程度。
②放疗：既往接受过放疗是CTIT出血高危因素[3,6]。研究显示，接受过放疗的患者更换为化疗时，发生CTIT的比例和严重程度均高于单纯化疗患者[6]。该患者在化疗前2周刚结束为期1个月的放疗，这可能与患者CTIT的发生有关。
③免疫治疗：对于IV期无驱动基因的肺鳞癌，目前临床上常采用化疗联合免疫治疗[5]，这种联合治疗策略会升高CTIT的发生风险及严重程度。研究数据显示，单独使用程序性死亡受体1/配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂治疗患者1~4级CTIT的发生率为1.8~13.3%，而当与其他治疗联合时CTIT发生率升高至22.8%［7-8］。而放眼整个肺癌治疗领域，靶向/免疫治疗联合化疗，亦或是靶向治疗联合免疫治疗的创新治疗方案比比皆是，对接受这些复杂联合治疗方案的患者，更需要积极进行CTIT的院外管理和动态检测。
医脉通：在您看来，肺鳞癌患者化疗联合免疫治疗期间是否有必要进行CTIT的二级预防？如何进行二级预防？
钟殿胜教授：含铂双药化疗和/或免疫治疗是无驱动基因的晚期肺鳞癌患者主要治疗方案[5]，但方案中化疗药物的使用均容易导致严重CTIT。特别是近年来，随着铂类、紫杉类等化疗药物与免疫药物联合应用的增多，发生的CTIT持续时间更久且更加严重。临床常常被迫减少或暂停化疗药物或者推迟化疗时间以待骨髓造血功能恢复[3]。一项关于609例CTIT患者的调查显示，30%的化疗周期因CTIT而推迟或减少剂量，9%的化疗周期发生出血事件[3]。因此，肺鳞癌患者化疗联合免疫治疗期间，有必要参照指南推荐进行CTIT二级预防。2023年CSCO《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》明确推荐，对于上一周期血小板计数<50×109/L的患者，以及<75×109/L且有出血高风险因素（如既往接受含铂类药物治疗）的患者，可使用升板药物，如口服药物海曲泊帕（II级推荐，2A类证据）进行二级预防[3]。
本例患者采用海曲泊帕进行CTIT预防后，前19天血小板计数基本维持正常（97~100×109/L），提示海曲泊帕可有效预防CTIT的发生。考虑到化疗联合免疫治疗不仅有化疗药物对巨核系细胞的抑制和破坏作用，还有免疫药物引起的继发性血小板减少，可能会引起更为严重的血小板减少症，需要临床密切关注。此外，CTIT具有延迟性，在治疗结束后2周左右可能会出现最低值，增加预防用药的剂量或者延长预防用药的时间或将给患者带来更好的获益。未来，可结合海曲泊帕II期临床研究[9]在临床实践中探索海曲泊帕7.5mg/天连续预防用药的疗效。
医脉通：请您结合本病例谈谈海曲泊帕在ADC治疗相关CTIT治疗和预防中的应用潜力？
钟殿胜教授：在该肺鳞癌患者化疗及免疫联合化疗期间，海曲泊帕联合rhTPO在3天内扭转了患者血小板计数持续降低的局面，也有效预防了免疫联合化疗后重度CTIT的发生，将血小板降低的最低阈值提升至70×109/L。为肺鳞癌患者化疗以及免疫联合化疗期间CTIT的治疗和二级预防提供了参考。
海曲泊帕为我国自主研发的新一代口服小分子非肽类TPO-RA，已获得2023版CSCO《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》Ⅱ级推荐用于CTIT的治疗和二级预防[3]，在CTIT的治疗和预防方面均具有良好的应用潜力：
CTIT治疗方面：海曲泊帕II期临床研究[3,9]显示，相较于安慰剂，海曲泊帕（起始剂量7.5mg/天）可显著提高CTIT患者的治疗有效率（60.7% vs.12.9%；P=0.0001)，且耐受性良好。此外，海曲泊帕联合rhTPO可发挥协同增效作用，在血小板计数<50×109/L的CTIT患者中，海曲泊帕5mg/天联合rhTPO治疗7天的应答率显著优于rhTPO单药（75.0% vs. 30.0%；P<0.05），且两组中位治疗时间存在显著差异（P<0.0001)，而不良事件发生率差异无统计学意义，提示海曲泊帕联合rhTPO可更快、更有效地提升血小板水平，而不增加安全性顾虑。
CTIT预防方面：在因血小板减少导致化疗延迟≥7天且血小板计数<75×109/L的实体瘤患者中，连续口服海曲泊帕7.5mg/天可使72%的患者完成2个周期化疗，同时未发生因血小板减少导致的化疗方案调整[3]。一项前瞻性真实世界研究纳入计划接受含铂化疗且评估为CTIT高风险的肺癌患者，在化疗结束后预防性口服海曲泊帕7.5mg/天，所有患者的血小板计数在第10天均维持正常水平(≥100×109/L）且整体安全性可控[10]。
海曲泊帕在临床研究中展现出的良好疗效和安全性结果为其在CTIT治疗及预防领域的广泛应用打下了坚实的基础。而海曲泊帕口服给药的优势更加便利了CTIT患者的院外居家管理。期待真实世界CTIT病例的积累以及未来前瞻性研究的开展，能让更多肿瘤患者获益于海曲泊帕。