菲凡髓声听（三） | 侯健教授：溯本求源，CD38单抗在MM治疗中的耐药机制及应对策略

导读  “聚焦MM前沿，倾听精髓解读”，医脉通携手赛诺菲医学部精心打造了多发性骨髓瘤（MM）治疗专栏——“菲凡髓声听”。我们关注学术风向，奉献专家心声，致力于为骨髓瘤领域医生唱响高质量的学术之声！本期是“菲凡髓声听”的第三期，医脉通诚邀上海交通大学医学院附属仁济医院侯健教授接受采访，分享CD38单抗在MM治疗中的耐药机制与应对策略。接下来就让小编带领大家走进精彩内容吧！

医脉通：在MM领域，针对CD38靶点的研发热潮不断，能否请您简要介绍一下CD38分子的功能？以及它为何能成为热门靶点？

侯健教授  CD38是一种II型跨膜糖蛋白，主要表达在淋巴细胞浆细胞系统上，参与调控多种细胞功能。CD38具有两方面功能：一是具有黏附受体功能，通过CD38和细胞外间质黏附促进细胞的功能；二是具有胞外酶活性，通过胞外酶的作用催化NAD^＋和NADP⁺转化成其他代谢产物，其代谢产物还具有一定免疫抑制功能，可以产生腺苷等产物¹。

CD38在正常的淋巴细胞、髓系细胞以及非造血组织细胞上表达水平较低，但在浆细胞和MM细胞中高表达^2,3。CD38在MM细胞上表达，一方面可以促进MM细胞的长期存活和增殖，另一方面可以通过胞外酶活性产生免疫抑制性代谢产物，促进MM的进展。正基于此类机制，CD38也成为MM治疗的理想的靶点。

医脉通：近年来，靶向CD38的单克隆抗体的研究取得了显著进展，目前有哪些药物受到关注？不同药物作用机制有何区别？

侯健教授  目前已有多个CD38单抗类药物获批上市，达雷妥尤单抗是全人源的IgG1-κ型单克隆抗体，也首个获批上市的单克隆抗体。主要有两大作用机制：一方面通过补体依赖的细胞毒性作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）和Fcγ受体介导的交联诱导细胞凋亡直接杀死肿瘤细胞；另一方面，达雷妥尤单抗具有一定抑制CD38酶活性的作用，进而发挥抗肿瘤作用。

Isatuximab是嵌合性IgG1-κ型抗体，具有CDC、ADCC、ADCP等多重作用机制，但其不依赖交联直接诱导凋亡，并可强效抑制CD38酶活性。此外，临床前试验表明，Isatuximab还能消除CD38阳性的调节性T细胞，从而恢复T细胞和NK细胞介导的抗肿瘤免疫应答。

MOR202是IgG1-λ型抗体，同样具有CDC、ADCC、ADCP等作用，但其CDC作用较前两者偏弱。

因此在三个CD38单抗药物中，达雷妥尤单抗的CDC作用更强，Isatuximab的综合胞外酶活性以及直接PCD更强，MOR202虽兼具各方面作用，但均相对较弱，此外其上市时间较短，临床疗效还需要更多患者数据加以验证。

表1 达雷妥尤单抗、Isatuximab和MOR202作用机制对比²

医脉通：CD38单抗类药物间的不同作用机制使其疗效也存在一定差异，您能否解读上述药物在MM治疗中的表现如何？

侯健教授  达雷妥尤单抗：对于复发难治性MM（R/R MM），达雷妥尤单抗联合Vd/Rd（DVd/DRd）可显著改善患者总缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。在新诊断MM（NDMM）中，CD38单抗联合已有药物组成的联合治疗方案，可以较大幅度地提高患者的完全缓解（CR）率、微小残留病灶（MRD）转阴率以及PFS。

Isatuximab：对于R/R MM，Isatuximab联合Pd（Isa-Pd）可显著延长患者PFS（中位PFS 11.5个月 vs 6.4个月）⁴。Isatuximab联合Kd（Isa-Kd）可使患者获得较高的MRD阴性率（Isa-Kd vs Kd：33.5% vs 15.4%）和显著PFS获益（中位PFS：35.7个月 vs 19.2个月）⁵。在NDMM中，Isatuximab联合VRd组成的四药联合方案（Isa-VRd），患者MRD阴性率可达50%，较VRd方案显著提高⁶。

MOR202：MOR202联合Pd/Rd也初步展现出良好疗效，但其临床试验样本量有限，真实世界中的疗效还需进一步验证。

医脉通：伴随CD38单抗药物的一线应用，其耐药问题也随之出现。目前较主流的CD38单抗耐药机制包含哪些方面？您认为应如何应对？

侯健教授   CD38单抗产生耐药与其作用机制密切相关，具体如下：

CD38表达下调：肿瘤细胞可通过下调CD38单抗的表达逃逸药物作用，达雷妥尤单抗治疗后肿瘤细胞CD38的表达会发生下调。研究发现，在达雷妥尤单抗中添加全反式维甲酸（ATRA）可上调MM细胞上CD38的表达，明显改善达雷妥尤单抗介导的CDC和ADCC作用。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂Panobinostat也被证明可上调CD38表达，致ADCC增强。

补体抑制蛋白CD55、CD59表达升高：在达雷妥尤单抗治疗过程中CDC发挥了重要作用，但MM细胞可通过上调补体相关分子，如CD55、CD59的表达，使补体快速下降，削弱CDC的作用。体外模型发现，ATRA可降低MM细胞中CD55和CD59的表达，进而增强补体作用，加强CDC作用，增强杀伤肿瘤细胞的能力。

细胞粘附介导的免疫抵抗：肿瘤细胞可以通过其他黏附分子和骨髓基质细胞或骨髓上的细胞外基质黏附，抵抗细胞凋亡。

CD47表达上调：ADCP作用通过巨噬细胞系统的吞噬表达，肿瘤细胞上的CD47分子和巨噬细胞上相应的配体结合后，可抑制巨噬细胞的吞噬功能，从而导致免疫细胞杀伤能力减弱。

NK细胞减少：由于NK细胞也表达CD38分子，CD38单抗治疗后外周血和骨髓中NK细胞数目明显减少，导致NK细胞杀伤活力下降。通过输注体外扩增的NK细胞，可使杀伤细胞活性增加，加强ADCC作用，增强肿瘤细胞的杀伤。

NK细胞或T细胞衰老或耗竭：NK细胞或T细胞发生衰老或耗竭时，LAG3/TIGIT等耗竭标志性分子的表达将上调，从而影响NK细胞的杀伤活力。在此过程中，是否能联合免疫检查点抑制剂以增加抗肿瘤效果值得期待。

Fcγ受体多态性：ADCC主要通过NK细胞上的Fcγ受体发挥作用，Fcγ受体在人群中具有多态性，这种多态性与遗传相关，部分人群某些类型的多态性可能导致其对ADCC作用不敏感，进而影响肿瘤细胞对CD38抗体的敏感性。

可溶性CD38：肿瘤细胞还可产生可溶性CD38，可以中和CD38单抗的作用，使CD38单抗无法直接作用在肿瘤靶细胞上。

由此可见，CD38单抗的耐药机制十分复杂，将来仍有很多课题有待进一步探索。

表2 CD38单抗耐药机制概要及克服耐药的潜在方法¹

总结   CD38是MM治疗的理想的靶点，近年来，靶向CD38的单克隆抗体的研究取得了显著进展，达雷妥尤单抗、Isatuximab以及MOR202等CD38单抗类药物在MM的治疗中展现出良好疗效，进一步改善了患者预后。但伴随CD38单抗药物的应用，其耐药问题也随之出现。CD38单抗产生耐药与其作用机制密切相关，且十分复杂，未来仍需更多研究进行进一步探索。

侯健 教授

上海交通大学医学院附属仁济医院

国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员

中华医学会血液学分会常委及浆细胞病学组组长

中国抗癌协会血液病转化专委会常委

中国医师协会血液科分会常委及骨髓瘤专委会副主委

中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委

中国康复医学会血液病康复专委会候任主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

CSCO中国抗白血病联盟副主委

中国病理生理学会实验血液学分会常委 

中国免疫学会血液免疫分会常委

上海医学会第10届血液学分会主委

上海免疫学会血液免疫专委会主委