大咖点评｜罗依教授：双重血浆置换联合利妥昔单抗在单倍体造血干细胞移植患者DSA脱敏治疗中的应用

单倍体造血干细胞移植（Haplo-HSCT）是目前血液系统恶性肿瘤的主要治疗方案之一。供者特异性抗HLA抗体（DSA）是接受Haplo-HSCT患者移植失败的主要原因。近年来，血浆置换（PE）被广泛应用于Haplo-HSCT患者的DSA脱敏治疗，然而PE非选择性地去除血浆中的所有物质，如白蛋白和其他有用成分。双重血浆置换（DFPP）是一种半选择性血液净化方案，能够快速、选择性地去除血浆中的免疫球蛋白、免疫复合物以及其他致病物质，避免了不必要的血浆蛋白损失，提高了净化效率。然而，目前还没有关于大量患者DSA脱敏治疗效果和Haplo-HSCT患者DFPP治疗结局的相关研究。基于此，浙江大学医学院附属第一医院罗依教授团队开展了一项巢式病例对照研究，报告了接受Haplo-HSCT患者脱敏治疗的疗效，并比较了DSA阳性患者与DSA阴性患者的移植结局。在此，医脉通特邀罗依教授对这项研究进行点评。

研究方法

研究纳入了2017年3月至2021年11月在浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心接受了Haplo-HSCT的血液系统恶性肿瘤患者，其中33例为DSA阳性（平均荧光强度[MFI]>2000）患者，99例为DSA阴性患者（对照组）。所有DSA阳性患者均在预处理前1周接受了两次DFPP隔日治疗，DFPP治疗完成后第二天给予单剂量（375mg/m²）利妥昔单抗。第二次DFPP治疗后重新检测DSA水平。本次研究的主要终点为中性粒细胞和血小板植入率以及原发性植入功能不良（PGF）发生率，次要终点为急性移植物抗宿主病（aGVHD）与慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的发生率、非复发死亡率（NRM）、无病生存（DFS）率和总生存（OS）率。

研究结果

患者及移植特征

DSA阳性组大部分（72.7%）患者为女性。DSA阳性组和对照组患者的中位年龄分别为42（范围：13-63）岁和42（范围：14-64）岁（p>0.05）。骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）是两组中最常见的疾病（78.8% vs 61.6%，p>0.05），其次为急性淋巴细胞白血病（ALL）（21.2% vs 34.3%，p>0.05）。DSA阳性组有21例（63.6%）患者存在抗HLA-I类抗体（5例患者MFI>10000），11例（33.3%）患者存在抗HLA-II类抗体（3例患者MFI>10000），1例（3.0%）患者同时存在抗HLA-I类和II类抗体（1例患者MFI>10000）。患者及移植特征详见表1。

表1

DFPP的耐受性

DFPP的耐受性良好，低血压是最常见的不良事件，发生率为10.29%。DFPP和预处理期间患者未出现活动性出血并发症。患者的肝、肾功能，血常规等其他指标无明显变化。

脱敏治疗效果

抗HLA-I类抗体：30.30%的患者存在抗HLA-A抗体，21.21%的患者存在抗HLA-B抗体，12.12%的患者存在抗HLA-A+B抗体。抗HLA-II类抗体：12.12%的患者存在抗HLA-DQ抗体，6.06%的患者存在抗HLA-DR抗体，15.15%的患者存在抗HLA-DQ+DR抗体。1例（3.03%）患者兼具抗HLA-B I类抗体和抗HLA-DR II类抗体（图1A）。

脱敏治疗前，抗HLA-I类抗体的基线MFI平均值为7413.26（范围：2093.58–15622.30），抗HLA-II类抗体的基线MFI平均值为10110.87（范围：5303.24–18822.68）。脱敏治疗后，抗HLA-I类抗体的MFI中位值下降至2032.55，明显低于脱敏治疗前DSA水平（p<0.001，图1B）。抗HLA-II类抗体的MFI中位值下降至1700.36（p<0.001，图1C）。DFPP治疗前后，DSA的MFI中位值分别为7505.88±4424.38 vs 2013.29±4067.22（p<0.001，图1D）。

图1

DSA脱敏治疗对移植的影响

DSA阳性组患者均成功实现中性粒细胞和血小板植入。与对照组相比，DSA阳性组中性粒细胞和血小板植入的中位时间分别为13（范围：10-21）天和13（范围：10-28）天（p=0.337，p=0.855）。DSA阳性组患者移植后第14天和第21天中性粒细胞累积植入率分别为72.7%和100.0%，对照组分别为83.8%和100.0%（图2A）。此外，DSA阳性组患者第14天和第21天血小板累积植入率分别为66.7%和97.0%，对照组分别为61.6%和91.9%（图2B）。33例DSA阳性患者没有发生PGF。

图2

DSA脱敏治疗对移植物抗宿主病（GVHD）、NRM、复发和生存的影响

生存者的中位随访时间为27.8（范围：5.1-65.2）个月。DSA阳性组与对照组II-IV级aGVHD的100天累积发生率分别为41.4% vs 28.1%（p=0.176，图3A）。两组cGVHD的3年累积发生率类似（48.5% vs 52.5%，p=0.688）。DSA阳性组中至重度cGVHD的发生率较高（16.8% vs 7.2%），但没有显著的统计学意义（p=0.096，图3B）。

DSA阳性组与对照组3年NRM类似，分别为6.39%和8.72%（p=0.972，图3C）。此外，两组患者的3年累积复发率无显著差异，分别为26.4% vs 12.4%（p=0.4，图3D）。3年OS率DSA阳性组为72.0%，对照组为87.8%（p=0.148，图3E）。两组患者的DFS率也无显著差异（p=0.2，图3F）。

图3

多变量分析显示，DSA不影响患者的移植结局（包括NRM、OS、GVHD以及复发）（表2）。

表2

研究结论

研究显示，DFPP和利妥昔单抗能够有效用于Haplo-HSCT患者的脱敏治疗，并且克服了DSA对患者的负面影响。

专家点评

罗依 教授

Haplo-HSCT已广泛应用于治疗各种血液系统疾病，然而部分患者体内存在DSA，增加了移植后植入失败、植入延迟等风险。所有拟行Haplo-HSCT的患者均需进行DSA检测，DSA已成为Haplo-HSCT最佳供者选择必须考虑的重要参数之一。

对于移植前DSA阳性患者，如条件许可，建议更换DSA阴性供者。特别是对于DSA MFI＞10000的患者必须更换供者。对于无合适供者可以替换的DSA阳性（MFI＞2000）患者，移植前需针对DSA进行处理。目前常用的DSA处理方法包括血浆置换、利妥昔单抗、高剂量丙种球蛋白输注、供者血小板输注等。各中心结合患者DSA类型、DSA水平、移植方式及临床经验，综合几种方法制定DSA处理方案。

DFPP是通过对分离出的血浆进行二级滤过，相对选择性清除血液中IgG等大分子后，将血浆与血液成分输回体内，相比PE，具有营养物质丢失少、血浆使用量少等优点。

本中心自2017年起采用DFPP联合利妥昔单抗对拟行Haplo-HSCT的DSA阳性患者进行处理。这项回顾性巢式队列研究纳入了33例DSA阳性患者，比较经脱敏治疗的DSA阳性组患者与同期DSA阴性组患者接受Haplo-SCT的临床疗效。结果提示DFPP可以有效降低移植前患者的DSA水平，联合利妥昔单抗脱敏治疗，可克服DSA导致的植入失败等风险。

罗依 教授

教授，医学博士，博士生导师

浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心副主任

浙江省551创新人才

中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组副组长

浙江省医学会血液学分会常委

浙江省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员