肝功能异常、黄疸的寻踪觅迹 | 病例实战

作者：胡丹 肖玉珍 邵鸣 山西省永济市肝胆胃病专科医院

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病例资料

患者王某，男性，49岁，山西籍人，主因“皮肤黄染、目黄、尿黄20天”于2021-04-29入院。

现病史：患者20天前无明显诱因出现皮肤黄染、目黄、乏力，在当地医院查肝功能异常（未见报告单）；15天前在我院查肝功能：TB：75.30umol/L，DB：13.20umol/L，IB：62.10umol/L，ALT：186.0U/L，AST：111.0U/L；血常规：RBC：6.19×10¹²/L，HGB：185.00g/L，HCT：53.70%；乙肝系列：全阴性。腹部彩超示：1.肝大；肝实质光点密集 2.胆囊结石；建议住院，患者表示暂缓。无腹痛、发热，无皮肤瘙痒，为求进一步诊治，来我院就诊，门诊以“黄疸原因待查   病毒性肝炎？自身免疫性肝病？   高血压3级   胆囊结石”收入我科。本次发病来精神欠佳，饮食较正常少1/4，睡眠可，小便黄染，量正常；大便颜色正常。

流行病学史：无疫源地居住史，无输血史、献血史。

既往史：患者6岁曾患“黄疸型肝炎”；高血压病史5年，最高血压160/110mmHg，未规范治疗及定期监测血压。无糖尿病、心脏病病史。

个人史：染发史7年余，平均每月1次；嗜好吸烟10年，每天1盒；无饮酒嗜好。

家族史：否认家族中有遗传性疾病史。

体格检查：皮肤、巩膜轻度黄染，未见蜘蛛痣及肝掌。全身浅表淋巴结未触及肿大。双侧甲状腺未触及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。心率86 次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平坦，无局限性隆起，无静脉曲张及胃肠蠕动波，未见手术瘢痕。腹部：压痛、反跳痛（-），Murphy征（-），腹部未触及肿块。肝脏肋下未触及，脾脏肋下1cm可触及，质中等，触痛（-）。液波震颤（-）,移动性浊音（-），肝区叩击痛（+）。肠鸣音5次/分。双下肢凹陷性水肿（-）。

初步诊断：黄疸原因待查   病毒性肝炎？自身免疫性肝病？   高血压3级（高危）   胆囊结石

辅助检查：肝功能：TB：88.40µmol/L，DB：15.50µmol/L，IB：72.90µmol/L，ALT：116.0U/L，AST：27.0U/L，ALP：73.0U/L，GGT：35.0U/L，TP：66.0g/L，Alb：41.0g/L，PA：171.0mg/L，TBA：107.0µmol/L；血常规：WBC：5.72×10⁹/L，RBC：6.05×10¹²/L，HGB：182.00g/L，PLT：220.00×10⁹/L，HCT：53.20%；血型：“B”型，Rh(D)：（+）；抗-HAV IgM、抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV、抗-HGV：均阴性；抗-HIV：阴性，RPR：阴性。凝血系列：正常；甲状腺功能：正常；AFP：3.11IU/ml；自身免疫性肝病抗体8项：均阴性；ANA、ASMA、AMA：阴性；铜蓝蛋白：正常；铁蛋白、铁四项：正常；免疫球蛋白三项：均正常。网织红细胞：1.4%。心电图：正常心电图。胸片：两肺心膈未见异常。上腹部增强CT示：肝右叶较大、门脉略宽，胆囊结石、脾略大。

病例分析及诊断

临床上引起黄疸、肝功能异常的原因很多，在我国最常见的还是以病毒性肝炎、酒精、药物、肥胖等因素为主，此患者病毒性肝炎（甲~庚型肝炎）已排除。总胆红素升高，以间接胆红素升高为主，肝脏炎症损害酶指标轻度异常。酒精性肝病已排除，血色病、肝豆状核变性已排除，自身免疫性肝病已排除。患者6岁曾患“黄疸型肝炎”，和本次黄疸有关联吗？是否考虑先天性原因引起的黄疸，是否为体质性黄疸？还是先天性溶血性黄疸？溶血性黄疸应为血红蛋白值低、贫血，此患者没有贫血，血红蛋白值较正常值范围还要稍高，为不支持点，考虑红细胞增多症吗？患者经常染发，是染发剂所导致的肝损伤吗？所以对于已排除以上因素，仍病因不明者，需要做肝活检穿刺，进一步明确原因，针对病因治疗。

肝穿刺就是肝脏组织活检，对疑难肝病的诊断有可靠的实用价值。肝穿刺已成为简便、安全、有效的肝病诊断方法之一。肝穿刺检查的作用：1.有利于多种肝病的鉴别诊断。2.了解肝脏病变的程度和活动性。3.提供各型病毒性肝炎的病原学诊断。4.发现早期、静止或尚在代偿期的肝硬化。5.有利于药物的选择和药物的疗效判断。6.鉴别黄疸的性质和原因。7.作为慢性肝炎病情、预后的评判指标。8.可以进行诊断性治疗。

为明确诊断，于2021-05-04日在彩超引导下行肝穿刺活检术，取肝脏标本1条，进一步明确诊断。

肝穿刺组织长约1.2cm，包含6个基本完整的汇管区。汇管区炎细胞无明显增多，纤维稍增多，完整汇管区中1个可见门脉闭塞伴汇管周围血管增生，4个可见门脉扩张、疝入或汇管周围血管增生；小叶间胆管结构正常；汇管区纤维增多，未向肝实质疝入。另可见2-3个汇管区残基结构。小叶内肝细胞单板排列，可见少量点灶坏死，约10%肝细胞大泡为主的脂肪变性，主要位于3区；少量肝细胞气球样变性；较多糖原核肝细胞；部分肝细胞内可见脂褐素沉积。CH-G₁S₁。如下图：

图1  肝穿刺活检结果

结合肝穿刺结果分析：1.患者组织学表现2/3以上汇管区门脉异常，结合其他临床资料，考虑临床前期特发性门脉高压，建议骨穿、查JAK2、MPL、CALR等基因，排除真性红细胞增多症；排除易栓症、抗磷脂综合征、PNH等其他特发性门脉高压高危因素。2.特发性门脉高压和脂肪肝均可引起转氨酶轻中度增高，但无法解释胆红素增高。3.了解胆红素是持续增高还是偶发增高，偶发增高建议排除药物性肝损伤（DILI），持续增高建议排除Gilbert综合征。

完善以上几项检查，继续寻找引起黄疸的原因。

骨髓涂片：1.白细胞数不少，分类大致正常。2.成熟红细胞形态大致正常，排列较密集。3.血小板小堆可见。意见：增生尚活跃骨髓象，请结合骨髓活检及EPO、JAK-2、CALR基因突变监测综合评估。骨髓增殖性疾病（JAK2 V617F定量、MPL基因突变、CALR基因突变）：均阴性。抗磷脂综合征（抗心磷脂抗体、抗ß2-糖蛋白抗体1、狼疮抗凝物）：均阴性；PNH检测：阴性；易栓症（血浆蛋白C、S，凝血因子II、V测序）：均阴性。基因检测结果如下图：

图2  基因检测结果

最后诊断：Gilbert综合征     特发性门脉高压（临床前期）     高血压3级（高危）     胆囊结石

讨论

先天性非溶血性黄疸（Gilbert综合征），是一组以非结合胆红素升高为特征的病症，系1092年法国医师Gilbert首先报告，为非溶血性、非结合性胆红素血症所致的黄疸。先天性患者家族中有25%~50%的人有此病，为常染色体显性遗传病；其特点为非溶血性，非结合性高胆红素血症。

目前研究认为，由于遗传性或获得性的肝细胞器微粒体中胆红素葡萄糖醛酸转移酶活力不足，影响非结合胆红素在肝细胞内结合反应的正常进行，致使肝细胞对胆红素的摄取也受到障碍，而造成肝细胞对非结合型胆红素的摄取和结合功能的双缺陷。自幼年起的慢性间歇性黄疸，可呈隐性；黄疸可持续存在达到老年，但往往随着年龄的增长而逐渐减退。血清胆红素低于102.6μmol/L，一般小于51.3μmol/L，约1/3病例在常规检查时正常。因疲劳、情绪波动、饥饿、感染、发热、手术、酗酒、妊娠诱发或加重黄疸。一般不需要特殊治疗，但是应注意避免导致黄疸加重的诱因。

特发性门脉高压症临床少见，病因不明，此患者是否与染发剂有关呢？特发性门脉高压症是导致门脉高压的第二大原因。主要表现为门脉高压，显著脾肿大伴脾功能亢进及贫血，肝功能基本正常。病理改变主要表现为门静脉纤维化，肝内门静脉终末支破坏，以及肝实质萎缩，但无肝硬化改变。血流动力学改变为肝内窦前性门脉高压，即肝门静脉压力显著升高而肝静脉楔压基本正常，脾静脉及门静脉血流量增加。治疗基本与肝硬化所致门脉高压相同，预后主要取决于上消化道静脉曲张的严重程度及其处理。此患者属于特发性门脉高压症的临床前期型。

随访

患者出院后定期来医院复查，各项指标如下图：

表1  各项指标检测结果

患者精神可，饮食、睡眠可，大便正常，小便稍黄染，无不适感觉，继续追踪随访中。