免疫功能正常，竟也会发生纤维化淤胆性肝炎？｜罕见病例

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纤维化淤胆性肝炎（Fibrosing cholestatic hepatitis，FCH）通常是继发于慢乙肝或慢丙肝患者免疫功能抑制后——特别是肝移植术后——的一种特殊类型的肝炎，组织学特征包括明显的胆汁淤积、肝细胞气球样变和肝细胞周围纤维化，肝细胞重度破坏而炎症反应轻微；虽然FCH并不常见，但其可进展为暴发性肝衰竭进而发生死亡。

此前尚无免疫功能正常患者发生FCH的报道。近日，Hepatology（IF= 16.837）发表了一篇来自澳大利亚的Nigel Sutherland等人的文章，首次报道了一例免疫功能正常的乙肝患者发生FCH的病例。

病例介绍

患者，男性，60岁，因肝功能检测结果恶化入院。患者已于2006年被确诊为慢性乙型肝炎，此后开始服用阿德福韦（adefovir）进行抗病毒治疗。2015年，患者出现病毒学突破，改为替比夫定联合阿德福韦用药。2017年9月，患者停用阿德福韦，仍使用替比夫定。

患者无其他病史，未服用其他常规药物，也无饮酒史。

2017年12月检查发现肝功能异常：丙氨酸转氨酶（ALT） 177 IU/L（正常值[N]：5-40 IU/L）、天冬氨酸转氨酶（AST） 245 IU/L（N<40 IU/L）、γ-谷氨酰转移酶（GGT） 81 IU/L（N<60 IU/L）、碱性磷酸酶（ALP） 169 IU/L（N：30-110 IU/L）、血清胆红素 54 μmol/L（N<21 μmol/L）、国际标准化比率（INR）=1.6。

腹部超声检查未见肝硬化或门脉高压症。无代谢、自身免疫、胆道或血管性疾病的证据。

血清HBsAg、HBcAg、HBeAg均为阳性。HBV病毒载量高于可量化阈值（>10^9 IU/mL）。所有其他病毒血清学检测结果均为阴性。

患者在入院后2天停用替比夫定，开始联合服用恩替卡韦和替诺福韦。病毒基因型分析显示为HBV C2型，rtL180和rtM204I位点发生突变，提示拉米夫定和替比夫定耐药，且恩替卡韦敏感性降低。因此停用了恩替卡韦。

治疗后，患者血清胆红素持续升高，而转氨酶相对稳定。

入院后1周行肝活检，发现广泛的气球样变，仅有轻度胆汁淤积，纤维间隔形成，活跃的胆小管反应，汇管区有轻度单核细胞浸润。肝免疫组化测HBV抗原显示细胞核内广泛存在HBsAg和HBcAg，肝细胞质内广泛存在HBcAg。

注：（A）广泛的气球样变和轻微的小叶炎症，并伴汇管区活跃的胆小管反应（苏木精和伊红染色[H&E]×200）。（B）广泛的汇管区和窦道纤维化（天狼星红染色×200）。免疫组化：（C）肝细胞核内广泛存在HBsAg（蓝色，80%+）和HBcAg（棕色，100%）（D）肝细胞质内广泛存在HBcAg。

图1 患者的肝活检结果

进行免疫抑制评估试验，血清人免疫缺陷病毒（HIV）呈阴性，流式细胞术检测T细胞结果显示患者免疫功能正常。

患者后进展为暴发性肝功能衰竭，伴有加重的高胆红素血症和肝性脑病，终末期肝病评分模型（MELD）评分为35（INR = 4.1，肌酐 = 65 μmol/L，胆红素 = 537 μmol/L）。

在入院23天后，患者成功接受了肝移植，并且恢复得很顺利。

将手术切下的肝组织进行培养，组织学表现与长期慢性乙肝一致。肝细胞存在广泛的气球样变性，可见散在的嗜酸性小体，轻度炎症，胆汁淤积明显；汇管区可见活跃的胆小管反应，纤维化广泛存在（图2）。

图2 （A）广泛的气球样变、轻度炎症、胆汁淤积和门脉周围胆小管反应（H&E×200）。（B）肝硬化表现，与长期慢性乙肝一致（天狼星红×40）。（C）汇管区胆管增生（CK7免疫组化×100）。（D）广泛汇管区纤维化（天狼星红×100;543×381 mm[300×300 DPI]）

上述特征与由于病毒复制失控导致的严重FCH样病变相一致。

讨论

FCH实际上是一种特殊的组织病理学改变，具体的病理特征为：肝细胞广范围的气球样变、胆汁淤积、肝细胞周围纤维化；同时炎性细胞浸润轻微，坏死区有活跃的胆小管反应。

FCH被认为存在于免疫功能低下的患者（特别是移植后），主要临床特征是胆红素快速增加导致黄疸，而转氨酶仅轻度到中度增加。患者可在几周或几个月内进展为肝功能衰竭，特别是脑病和凝血功能障碍，最终发生死亡。

传统认为，FCH的严重肝损伤可能是由于病毒直接引起的，高病毒载量诱导了肝细胞凋亡、变性和坏死。但这不同于免疫功能正常的慢乙肝/丙肝患者，后者的肝细胞损伤是继发于宿主免疫系统的激活，在组织学上表现为一种炎症浸润显著的肝炎。

此病例是首例患者在免疫功能正常的情况下，发生了与FCH高度相似的病变报道。作者目前的假设是由于患者对抗病毒药物的不遵从/耐药性，而导致了HBV不受控制地增殖，所以发生了显著的肝细胞损伤和FCH样病变，并进展为肝衰竭。

本病例说明，在乙型肝炎病毒急性发作的环境中，免疫功能正常者也可出现类似FCH的表现。临床医生和病理学家在面对免疫功能正常患者时，也应考虑FCH，并在确诊后积极治疗。

医脉通编译整理自：Nigel Sutherland, Christopher Foong Dhin Li Wai Suen, Christopher Mills, et al. Fibrosing Cholestatic Hepatitis–Like Syndrome in an Immunocompetent Patient With an Acute Flare of Chronic Hepatitis B. Hepatology(2019). DOI:10.1002/hep.30763