发热 肝脾大 四肢多处肿胀
2011-10-10 00:00:00来源：医脉通阅读：48次
作者：中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院 侯勇等
病例摘要
患者女，19岁。1995年无诱因发热，体温最高39.5℃，伴腹胀，无腹痛。在其他医院检查血白细胞(WBC)3.3～4.1×109/L，血小板(106～129）×109/L，血红蛋白114～122g/L；谷氨酸氨基转移酶(ALT)144U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)197U/L，白蛋白22g/L；血红细胞沉降率(ESR)8mm /1h，IV型胶原(-)；甲型肝炎病毒(HAV)和丙型肝炎病毒(HCV)抗体(-)，乙型肝炎病毒(HBV)DNA的PCR(+)。腹部超声示：肝脾大，腹水。骨髓穿刺未见异常。腹水细菌培养及瘤细胞检查均(-)。肝穿刺病理学检查结果为：未见汇管区肝细胞浊肿，部分脂肪变性、灶性坏死及淋巴细胞等圆形细胞灶性浸润。诊断为“慢性病毒性肝炎，肝硬化早期，腹水感染”，给予抗炎、保肝治疗后体温正常、腹胀消失。2004年出现下颌肿，紫红色，质硬，经B超检查后诊断为“血管瘤”，给予局部注入药物后下颌变软，肿物消失，仅留色素沉着。2004年1月出现左手背肿，无压痛，持续至今。
2005年初间断出现双下肢肿，休息后水肿自行消退。2005年4月出现左颊部肿胀，无压痛。2005年8月右小腿渐肿胀发硬，较对侧皮肤温度高。2006年1月左前臂、右前臂尺侧及右手掌挠侧肿胀发硬。2006年1月检查：乳酸脱氢酶(LDH)1044U/L，肌酸激酶1309U/L；EB病毒抗体(-)；骨髓穿刺检查：继发性白细胞减少；再次肝穿刺病理学检查：肝细胞脂肪变，窦细胞反应性增生，肝终末静脉轻度炎症；股直肌穿刺病理学检查：肌纤维横断面轻度萎缩性改变，间质轻度水肿，血管周散在少许炎细胞浸润。患者为进一步诊治于2006年3月入住北京协和医院。
既往病史：反复性口腔溃疡，光过敏可疑。
患者女，19岁。1995年无诱因发热，体温最高39.5℃，伴腹胀，无腹痛。在其他医院检查血白细胞(WBC)3.3～4.1×109/L，血小板(106～129）×109/L，血红蛋白114～122g/L；谷氨酸氨基转移酶(ALT)144U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)197U/L，白蛋白22g/L；血红细胞沉降率(ESR)8mm /1h，IV型胶原(-)；甲型肝炎病毒(HAV)和丙型肝炎病毒(HCV)抗体(-)，乙型肝炎病毒(HBV)DNA的PCR(+)。腹部超声示：肝脾大，腹水。骨髓穿刺未见异常。腹水细菌培养及瘤细胞检查均(-)。肝穿刺病理学检查结果为：未见汇管区肝细胞浊肿，部分脂肪变性、灶性坏死及淋巴细胞等圆形细胞灶性浸润。诊断为“慢性病毒性肝炎，肝硬化早期，腹水感染”，给予抗炎、保肝治疗后体温正常、腹胀消失。2004年出现下颌肿，紫红色，质硬，经B超检查后诊断为“血管瘤”，给予局部注入药物后下颌变软，肿物消失，仅留色素沉着。2004年1月出现左手背肿，无压痛，持续至今。
2005年初间断出现双下肢肿，休息后水肿自行消退。2005年4月出现左颊部肿胀，无压痛。2005年8月右小腿渐肿胀发硬，较对侧皮肤温度高。2006年1月左前臂、右前臂尺侧及右手掌挠侧肿胀发硬。2006年1月检查：乳酸脱氢酶(LDH)1044U/L，肌酸激酶1309U/L；EB病毒抗体(-)；骨髓穿刺检查：继发性白细胞减少；再次肝穿刺病理学检查：肝细胞脂肪变，窦细胞反应性增生，肝终末静脉轻度炎症；股直肌穿刺病理学检查：肌纤维横断面轻度萎缩性改变，间质轻度水肿，血管周散在少许炎细胞浸润。患者为进一步诊治于2006年3月入住北京协和医院。
既往病史：反复性口腔溃疡，光过敏可疑。
图1 脂膜炎性 T细胞淋巴瘤患者左前臂肿胀发硬 (活检部位) 图2 脂膜炎性 T细胞淋巴瘤患者在治疗前出现右下肢周径逐渐增粗, 并出现破溃
图3 脂膜炎性 T细胞淋巴瘤患者左前臂皮肤肿物组织活检的病理学检查结果, 其形态学特点符合脂膜炎性T细胞淋巴瘤
（染色：苏木素伊红染色150倍）
体格检查：浅表淋巴结未及肿大，下颌可见色素沉着。左颊部肿，肝肋下2指，脾肋下4指，质韧，边缘钝。右小腿膝关节以下非可凹性水肿，颜色发绀，皮温较对侧高；左前臂、右前臂尺侧及右手掌挠侧肿胀，无压痛(图1)。膑上10cm周径，右侧37cm，左侧36.5cm；膑下10cm周径，右侧39cm，左侧33cm。
实验室检查：血白细胞1.94×109/L，血小板290×109/L， 血红蛋白87g/L； ALT33 →129U/L，AST126→339U/L，γ谷氨酰转移酶79→235U /L，碱性磷酸酶353→1121U/L，LDH1179→1668U/L，白蛋白31→21g/L， 总胆红素916→10315μmol/L，直接胆红素(DBIL)212→5417μmol/L，肾功能正常。静脉滴注糖皮质激素和环磷酰胺后，肝功能检查为：LDH882→484U/L，总胆红素121.6→42.1μmol/L，DBIL57.5→17.1μmol/L。尿常规：蛋白0.3g/L；24h尿蛋白定量0.32g。凝血系统检查： 凝血酶原时间(PT)4.3～16.8s、活化部分凝血酶原时间(APTT)24.7～52.2s。肌酸激酶1374U/L，肌酸激酶同功酶：MM98.7%，MB1.3%，BB0%。乙肝5项检查及艾滋病病毒抗体检查均(-)， HCV-Ab(+)，HCV-RNA定量<80拷贝/ml。IV胶原：680 μg/L(<140) 。C反应蛋白(-)；免疫电泳：未见单克隆蛋白。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)：间接免疫荧光法+核周型1∶320，抗蛋白酶23抗体、抗髓过氧化物酶抗体(-)。狼疮抗凝物、免疫球蛋白、ESR、自身抗体、抗双链DNA抗体、抗可提取核抗原抗体、抗心磷脂抗体- 。
影像学检查：(1)超声：血管：双肾动脉、腹主动脉及双侧髂动脉、颈动脉及锁骨下动脉、双下肢动静脉未见异常。泌尿系：未见异常。心脏：少量心包积液，轻度二、三尖瓣关闭不全。双手、足、双下肢、双前臂正位X线片：双手、左前臂、右下肢软组织肿胀，骨质未见异常。全消化道造影：未见异常。胸部增强CT：左肺下叶小钙化点，血管前间隙内多个小淋巴结，心包积液，双侧腋下多个小结节影，右肺中叶小淡片影。腹部增强CT：肝脾大，门静脉、脾静脉增粗。
将其他医院肝穿刺病理学检查结果在我院进行会诊，会诊意见：可见少许肝组织，肝细胞广泛浊肿，空泡变性，可见散在点灶状坏死，肝窦狭窄，期间可见少许炎细胞浸润，局灶性脂肪变性，汇管区少量炎细胞浸润。特殊染色：网织染色未见纤维组织增生。
住院后给予患者保肝治疗，患者间断发热，可自行退热，无寒战、发冷。右下肢周径逐渐增粗，并出现破溃(图2)。2006年3月3日在局麻下行左前臂硬肿处活检，过程顺利。3月16日开始予氢化可的松琥珀酸钠0.15g，2次/d，环磷酰胺0.2g隔日1次静脉注射。
3月28日在左前臂硬肿处行皮肤组织活检作病理学检查，结果为：病变符合脂膜炎性T细胞淋巴瘤(图3)。免疫组化结果：CD3(++)，CD20(-)，CD15(-)，MPO(+)，CD68(+)，AE1/AE3(-) 。
先后给予1个疗程的环磷酰胺0.8gd1，表柔比星0.08gd1，长春地辛0.004gd1，氢化可的松琥珀酸钠0.3gd1～5化疗和2个疗程氮芥0.01gd1，长春新碱0.002gd1，替尼泊甙0.1gd1～3，氢化可的松琥珀酸钠0.3gd1～7的化疗，症状及皮下结节有好转。
诊断：非霍奇金恶性淋巴瘤(脂膜炎性T细胞淋巴瘤)；丙型病毒性肝炎。
分析与讨论
该例为青年女性，10年前出现发热、肝脾肿大、肝功能异常、腹水，对症治疗后好转，近2年出现以四肢为主要部位的皮下结缔组织的肿胀，且无明显自然好转的趋势，并逐渐出现发热、血两系下降、肝脾肿大、肝功能的恶化、肌肉的受累，P-ANCA阳性，尿蛋白阳性。
故应考虑以下疾病：
(1)结节性脂膜炎。临床上以皮下结节为特征，皮下结节大小不等，直径一般为1～4cm，亦可大至10cm以上。在几周到几个月的时间内成群出现，呈对称分布，好发于股部与小腿，亦可累及臂部，偶见于躯干和面部。结节反复发作，结节消退后，局部皮肤出现程度不等的凹陷和色素沉着。约半数以上的皮肤型患者伴有发热。系统型者有内脏受累。各种脏器均可受累。消化系统受累较为常见，出现肝损害时可表现为肝肿大、脂肪肝、黄疸与肝功能异常。骨髓受累，可出现全血细胞减少。本例临床表现与上述症状相似，但此患者的皮下结节不消退，局部无皮肤凹陷等症状不支持该病。
(2)ANCA相关性血管炎：本患者P-ANCA阳性，有多系统受累，故应考虑有无韦格纳肉芽肿或显微镜下多血管炎的可能。韦格纳肉芽肿多数患者有皮肤黏膜损伤，表现为下肢可触及的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点(斑) 、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。但本患者无明显上呼吸道、肺的症状，且皮疹也不像典型的韦格纳肉芽肿，故韦格纳肉芽肿可能性不大；显微镜下多血管炎一般发病年龄偏大，肾脏受累也较本患者偏重，临床表现亦不符合。
(3)遗传性疾病：患者8岁起病，病程长，多系统受累，故应除外遗传性疾病的可能，但糖原沉积病等遗传性疾病均不符合。
(4)血液系统疾病包括皮下脂膜样T细胞淋巴瘤、恶性组织细胞病有可能，但确诊需依据病理学检查。
虽然该患者在其他医院已进行了肝活检组织的病理学检查，但无特异性改变，且解释不了日趋严重的病情，所以对该例患者我们再次进行了皮肤组织活检及病理学检查(尽管伤口有不愈合的危险)，但是，这为最终明确诊断奠定基础。这说明了病理检查的重要性，对诊断不清的患者应尽可能地寻找病理学的证据。该例患者曾行2次肝脏穿刺活检和1次肌肉穿刺活检，说明以前接诊的医师也认识到病理学的重要性，但遗憾的是未注意到以下几点：(1)脂膜炎性T细胞淋巴瘤一般不侵犯肝脏和淋巴结；(2)穿刺的标本量较少，诊断正确的概率较活检小；(3)本患者最主要的表现为反复出现的皮下肿物。
1991年Gonzalez等在总结8例患者的临床、组织病理学、免疫组化特点的基础上，首次提出“累及皮下组织的T细胞淋巴瘤”。1994年国际淋巴瘤研究组织将此病纳入欧美淋巴瘤分类中，命名为皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤(SPTCL)，作为外周T细胞淋巴瘤的一个暂定亚型，世界卫生组织(WHO)2000分型正式将之作为一个独特亚型。
WHO关于脂膜炎性T细胞淋巴瘤病理的有关特点包括：肿瘤的T细胞优先侵犯皮下组织，相对较少侵犯表皮和真皮；肿瘤细胞成圈侵犯单个脂肪细胞；有同种细胞的T细胞受体(TCR)的基因重排。
Go等总结了142例SPTCL患者的特点，诊断时年龄的中位数39岁(范围0.5～84.0岁)，70%的患者为18～60岁，男女的比率大概相当(67与75)；诊断时33%的患者有噬血细胞综合征(HPS)。85%被发现有TCR的基因重排。Weenig等发现发热、寒颤、体重下降和肌痛症状和体征在40%的患者中存在。痛性结节红斑是特征性表现，下肢是皮肤最常受累部位，然后是躯干、手、面部。20%的患者出现溃疡，偶尔可见肿胀或硬结。受累皮肤局部表现为暗红色、无弹性的皮下结节或斑块，大小差异很大，直径可自数毫米至10余厘米不等。皮损最初多被诊断为结节性红斑或非特异性脂膜炎。早期均无淋巴结及结外组织浸润。20%患者出现细胞减少，10%患者肝功能异常。肿瘤细胞能表达CD2(89%)、CD3(100%)、CD43(97%)、CD45(96%)、CD45RO(98%)、CD4(42%)、CD8(64%)，部分表达CD68(30% )，极少数表达CD1、CD5 和CD7。部分恶性细胞同时表达NK细胞相关抗原CD56(26%)、CD57(13%)。肿瘤细胞不表达B淋巴细胞相关抗原如CD20。平均生存21个月。
关于SPTCL与EB病毒的关系，Go等通过PCR或原位荧光杂交的方法在10%的患者发现组织活检的标本存在EB病毒。在亚洲6例标本中5例阳性，而其他来自亚洲外的45份标本只有1份阳性SPTCL。亦有研究证实目前两者之间无明显相关性。据文献报道，脂膜样T细胞淋巴瘤的治疗包括糖皮质激素、联合化疗、环孢A、骨髓干细胞移植。治疗初期对化疗敏感，但常反复。一旦SPTCL 诊断成立，早期的联合化疗合并(或不合并)放疗能诱导缓解，并预防HPS的发生。一旦HPS存在，治疗不改善患者的死亡率。SPTCL的患者发生HPS的原因不清楚，但被认为与T细胞释放的异常细胞因子介导的组织细胞反应相关。
文献报道预后分为两种情况，一种是不伴有系统症状反复发生自愈性皮损的迁延过程，预后较好；另一种伴HPS者病情凶险，进展迅速，是SPTCL的主要死亡原因。绝大多数患者的死亡主要由于并发的HPS，而不是淋巴瘤本身。本病易与脂膜炎相混淆。当临床高度怀疑SPTCL时，有时要确定诊断需纵向随诊，包括反复的活检。
HPS为单核-巨噬细胞系统良性反应性增生的组织细胞病，表现为持续高热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少、黄疸、肝功能异常、凝血障碍和骨髓噬血细胞增多等。可分为原发性和继发性HPS。继发性的原因包括：病毒、细菌、真菌等感染性疾病；肿瘤；免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等；其他疾病。本例患者尽管有血白细胞减少、贫血、肝脾大、黄疸、肝功能异常、发热等表现，但未见到噬血细胞增多，故不能诊断HPS，但应随诊，有可能向HPS转化。
本例患者丙型肝炎诊断明确，但病毒并不复制，考虑此次肝脾大、黄疸、肝功能异常、发热等表现并不是由丙型肝炎所致。有些文献报道丙型肝炎感染与淋巴瘤有相关性，特别是与B细胞淋巴瘤。但目前未得到公认，存在争议，而且目前未见到丙型肝炎与SPTCL相关的报道。很可能本患者是同时患有两种疾病。但不排除本患者在11年前出现发热、肝脾肿大为丙型肝炎感染，以后长期的慢性病毒感染过程中免疫反应异常造成肿瘤的发生的可能性。尽管SPTCL很少见，临床医师对以四肢皮下病变为主的患者也应考虑除外此病，并应行活检明确诊断。主要的鉴别诊断包括脂膜炎、血管炎、其他血液学方面的肿瘤。患者可表现为不伴有系统症状反复发生自愈性皮损的迁延过程，或伴有HPS病情凶险，进展迅速，甚至死亡。早期的放、化疗能诱导缓解，并预防HPS的发生。一旦HPS发生，患者虽经治疗亦不能改善死亡率。
总结：
诊断难点：
·脂膜炎性T细胞淋巴瘤发病率低，临床医师对此病认识不足，易误诊。
·部分脂膜炎性T细胞淋巴瘤患者可能经多次组织活检病理学检查才能最终被诊断。
·脂膜炎性T细胞淋巴瘤临床分成两类：一种是不伴有系统症状反复发生自愈性皮损的迁延过程，预后较好；另一种伴噬血细胞综合征者病情凶险，进展迅速。故易误诊。
启示：
·对诊断不清的患者应尽早地寻找病理学的证据，组织活检的部位应根据患者的具体情况来确定。
病例摘自《中华医学杂志》2006年47期