一文梳理 | 胃癌的术后辅助化疗

作者：汤佳铭

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胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，发病率及死亡率一直居高不下，严重危害人类的健康。目前手术根治切除仍然是胃癌根治的主要手段，D2根治术已成为全球公认的可切除胃癌的标准术式，但中晚期胃癌复发率高达50%以上，规范的术后辅助治疗和定期的复查显得尤为重要。近年来，通过不断地探索，胃癌的术后辅助治疗方案不断完善，疗效也在不断提升，这给患者带来了更多生存获益。本文将向大家梳理胃癌术后辅助治疗的研究进展，供诸位读者阅读参考。

ACTS-GC研究

日本的ACTS-GC研究[1]纳入了1059例接受了D2根治术的II/III期胃癌患者，按1:1的比例将1059例患者随机分配至替吉奥（S-1）组（n=529）和单纯手术组（n=530）。在S-1组中，术后口服S-1 80 mg/m2 1年，对照组患者仅接受D2根治性切除。结果显示，术后辅助S-1治疗使死亡风险相对降低34%（HR=0.66，95%CI：0.54~0.82），5年总生存（OS）率为71.7%，而单纯手术组为61.1%；且S-1组3/4级不良反应发生率较低（厌食6.0%，恶心3.7%，腹泻3.1%）。研究者建议S-1可用于Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者术后辅助治疗。

CLASSIC研究

CLASSIC研究[2]是一项随机、开放、平行对照的Ⅲ期临床研究，纳入了中国大陆、中国台湾地区及韩国共35个中心1035例D2根治术后的II-IIIB期胃癌患者，随机分为单纯手术组（n=515）和术后辅助卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX方案）化疗组（n=520）。结果显示，无论3年无病生存（DFS）率还是5年DFS率，XELOX组较单纯手术组都显著获益（74% vs. 59%，HR=0.56，95%CI：0.44~0.72，P<0.0001；68% vs. 53%，HR=0.58，95%CI：0.47-0.72，P<0.0001）。尽管XELOX组表现出较高的3/4级不良反应发生率（中性粒细胞减少22%，恶心8%，血小板减少8%），但基于此研究，XELOX方案也被推荐为胃癌术后辅助化疗的经典方案。

ARTIST研究

ARTIST研究[3]是首个研究胃癌D2清扫术后同步放化疗对单纯化疗的III期临床研究，在该研究中，XP组（n=228）接受6个周期的XP化疗（卡培他滨+顺铂）。XPRT组（n=230）接受2个周期XP化疗+45Gy放疗同步卡培他滨化疗+2个周期XP化疗。中位随访7年，结果显示，两组患者DFS（HR=0.740，95% CI：0.520 -1.050，P=0.0922）和OS相似（HR=1.130，95% CI：0.775-1.647，P=0.5272）。但在396例淋巴结阳性患者中，XP和XPRT组的3年DFS率分别为72% 和76%（P = 0.04），在163例肠型胃癌患者中，3年DFS率分别为83%和94%（P =0.01）。提示在接受D2根治术的“淋巴结阳性”和“肠型”的胃癌患者中，辅助放化疗能改善DFS，顺铂联合卡培他滨方案也在胃癌术后辅助化疗被推荐。

JACCRO GC-07研究

JACCRO GC-07研究[4]是一项随机、III期临床对照研究，旨在评估接受D2胃癌根治术后，病理分期为III期的胃癌患者接受S-1联合多西他赛对比单纯S-1治疗的疗效和安全性。结果显示，S-1联合多西他赛治疗组对比单纯S-1治疗组，3年RFS率表现更优（67.7% vs. 57.4%；HR=0.715，95%CI：0.587-0.871，P=0.0008）；3年OS率同样表现更优（77.7% vs. 71.2%；HR=0.742，95%CI：0.596-0.925，P=0.0076）。结果提示S-1联合多西他赛辅助化疗可改善患者的RFS和OS，可考虑作为D2胃癌根治术后III期胃癌患者的可选化疗方案之一。

RESOLVE研究

2019年ESMO公布的RESOLVE研究[5]在确诊为cT4a/N+M0或cT4bNxM0局部晚期胃癌并接受了D2胃切除术的1022例患者中，评估了围手术期S-1联合奥沙利铂（SOX，n=337）、术后辅助SOX（n=340）及术后辅助XELOX（n=345）三个方案的疗效和安全性。数据显示，术后辅助XELOX组的3年DFS率为51.1%（95%CI：45.5-56.3)，术后辅助SOX组为56·5%（95%CI：51.0–61.7），围手术期SOX组为59.4%（95%CI：53.8–64.6）。围手术期SOX组与术后辅助XELOX组相比，HR=0.77（95%CI：0.61–0.97；Wald p=0.028）；术后辅助SOX组与术后辅助XELOX组相比，HR=0.86（95%CI：0.68–1.07；Wald p=0.17）。在安全性结果方面，三组的所有不良事件发生率相似，3/4级不良事件的发生率均较低。研究者认为，在接受标准治疗D2切除术的局部晚期胃癌患者中，围术期使用SOX方案与术后使用XELOX方案相比，带来了具有临床意义的生存改善，3年复发或死亡的风险降低了23%；同时，在此类患者的术后辅助治疗中，SOX非劣效于XELOX方案。

ARTIST2研究

一项同样探索胃癌术后辅助治疗方案的ARTIST2研究[6]比较了D2切除术后淋巴结阳性的II/III期胃癌患者接受S-1辅助治疗1年、SOX辅助治疗6个月或SOX+45 Gy放疗（SOXRT）辅助治疗间的疗效和安全性，研究共招募546例患者。结果显示，S-1组、SOX组和SOXRT组的3年DFS率分别为64.8%、74.3%和72.8%。S-1组DFS风险比低于SOX与SOXRT组，S-1组 vs. SOX组和S-1组 vs. SOXRT组的HR分别为0.692（P=0.042）和0.724（P=0.074），SOX组和SOXRT组之间DFS未显示出显著差异（HR=0.910，P=0.667）。不良事件在各组均耐受性良好且可控。提示在接受D2切除术后淋巴结阳性的Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者中，与S-1单药相比，辅助SOX或SOXRT可显著延长DFS。

回顾性分析

我国研究者对来自国内3家中心的1464例pT3-4或N+且D2术后接受氟嘧啶类联合奥沙利铂（FOLFOX或XELOX）方案辅助化疗的胃癌病例数据进行了回顾分析[7]，研究旨在从生存率方面定义低危组和高危组，并预测氟嘧啶类联合奥沙利铂辅助化疗的生存获益。结果显示，研究者构建的列线图与胃癌AJCC第7版TNM分期相比，在筛选氟嘧啶类联合奥沙利铂获益人群方面表现更优（C-index分别为0.72和0.68，P=0.008），可用于指导筛选从F-Ox辅助化疗获益的胃癌人群。氟嘧啶类联合奥沙利铂辅助化疗与低风险组患者的生存改善无关，而在中高、危组中，氟嘧啶类联合奥沙利铂辅助化疗降低了超过20%的死亡风险（P=0.036，P＜0.001）。

总结

综上所述，目前胃癌术后辅助治疗化疗方案主要以SOX、单药S-1、顺铂+卡培他滨、XELOX、多西他赛联合S-1为主。当然，一些拓展方案，如紫杉醇脂质体或者白蛋白紫杉醇替代多西他赛等，都在临床实践中得到了应用。如何根据患者的具体情况选择个体化治疗进而为患者争取最大获益是所有临床医生都需要重点关注的问题。相信随着医生们不断地努力，胃癌的术后辅助化疗及全程治疗会逐步实现精准医疗的要求，为患者带来更合适的个体化方案。

参考文献：

1. Sasako M, Sakuramoto S, Katai H, Kinoshita T, Furukawa H, Yamaguchi T, Nashimoto A, Fujii M, Nakajima T, Ohashi Y: Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer. J Clin Oncol 2011, 29(33):4387-4393.

2. Bang YJ, Kim YW, Yang HK, Chung HC, Park YK, Lee KH, Lee KW, Kim YH, Noh SI, Cho JY et al: Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial. Lancet (London, England) 2012, 379(9813):315-321.

3. Lee J, Lim DH, Kim S, Park SH, Park JO, Park YS, Lim HY, Choi MG, Sohn TS, Noh JH et al: Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: the ARTIST trial. J Clin Oncol 2012, 30(3):268-273.

4. Yoshida K, Kodera Y, Kochi M, Ichikawa W, Kakeji Y, Sano T, Nagao N, Takahashi M, Takagane A, Watanabe T et al: Addition of Docetaxel to Oral Fluoropyrimidine Improves Efficacy in Patients With Stage III Gastric Cancer: Interim Analysis of JACCRO GC-07, a Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol 2019, 37(15):1296-1304.

5. Zhang X, Liang H, Li Z, Xue Y, Wang Y, Zhou Z, Yu J, Bu Z, Chen L, Du Y et al: Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): an open-label, superiority and non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2021, 22(8):1081-1092.

6. Park SH, Zang DY, Han B, Ji JH, Kang WK: ARTIST 2: Interim results of a phase III trial involving adjuvant chemotherapy and/or chemoradiotherapy after D2-gastrectomy in stage II/III gastric cancer (GC). Journal of Clinical Oncology 2019, 37(15_suppl):4001-4001.

7. Wang ZX, Li GX, Zhou ZW, Huang ZP, Wang F, Xu RH: Validation of a nomogram for selecting patients for chemotherapy after D2 gastrectomy for cancer. The British journal of surgery 2017, 104(9):1226-1234.