猪肾移植论文发布，异种移植道路曲折，但前途光明！

目前，终末期肾脏病患者越来越多，而肾源则相对较少，不能满足患者需求。2021年，9月末，纽约大学郎格尼医学中心（NYU Langone Health）的研究团队完成了一例特殊的移植手术。移植物是来自于基因工程处理后的猪肾，而受者为一名脑死亡患者。然而，2021年10月的报道（链接）并未经过同行评审，也没有患者、供体的详细信息。

2022年1月20日，美国器官移植杂志（AJT）发表了上述手术的论文，曝光了手术的详细资料。论文指出此次异种移植并非“完美”，还有很大的进步空间，但是，异种移植却“前途光明”。

研究设计

1.受体信息

受体为被宣布脑死亡的成年人。虽然，患者生前有器官捐献的医院，但是，因多器官衰竭而未被批准。

2.供体信息

供体为Revivicor公司提供的转基因猪。该猪进行了相应基因改造，包括人类补体抑制基因（hDAF和hCD46）、人类抗凝基因（hTBM和hEPCR）、人类免疫调节基因（hCD47和hH01）以及删除了猪碳水化合物抗原和猪生长激素受体基因。更重要的是，该供体没有红细胞抗原，适合所有血型的患者。此外，供体猪生活的环境干净，饲养科学。为确保猪不受猪源性病毒的影响，防止人类受体感染猪类疾病，转基因猪每3个月进行一次病毒检测。此外，在移植前，供体猪也接受了病毒检测。

研究结果

手术共分为3个阶段，手术前期（19h）、手术期（4h）以及手术后期（74h）。

手术前期，研究人员的主要工作为患者家属授权、前瞻性匹配试验、活体取猪肾、完成猪肾肾活检以及切除脑死亡患者的肾脏。

手术期，研究人员的主要工作为双肾异种移植、评估排异反应、视觉评估异种移植物的灌注反应、使用免疫抑制剂。

手术后期，研究人员的主要工作为免疫抑制治疗、评估猪肾在受体患者体内的肾功能情况、检查血管和输尿管、致敏性评估、猪病毒传播评估。在手术后的74h之后，医师将脑死亡患者的异种猪肾切除。

受体在基线时的实验室结果如下表（表1）所示。

表1 受体基线实验室检查结果

在接受手术后的第1天和第3天，多普勒超声以及肾实质充血结果良好。接受异种移植手术后的3天后，脑死亡患者发展为进行性多系统器官衰竭，伴有肝脏休克、全血细胞减少、弥散性血管内凝血。酸血症十分严重，需持续给予碳酸氢钠才能维持正常的血液pH值和血清碳酸氢钠水平。同时，在手术前、手术后16h、72h以及切除肾脏后（78h），研究人员都进行了肾活检，结果如下图（图1）。

图1 猪肾的肾活检检查结果

其中，ABGH为体外活检，CDEF为在患者体内获得。AB显示，由于肾脏缺血，有轻度到中度的急性小管损伤，但毛细血管网、足细胞正常。

C、D伴有多发性纤维蛋白血栓（蓝圈），且弥散性肾小球毛细血管充血、内皮细胞肿胀，周围毛细血管几乎完全闭塞。此外，研究人员发现，猪肾存在与血栓性微血管病（TMA）一致的纤维蛋白血栓和红细胞碎片。

E、F则发现肾小球充血和急性肾小管坏死。然而，与C、D相比，肾小球损伤有所改善，罕见纤维蛋白血栓形成，但是内皮细胞呈节段性肿胀、。

G、H显示，急性肾小管损伤依然存在、内皮细胞也依然呈节段性肿胀，但是，已经没有纤维蛋白血栓了。

以上情况说明，在猪肾移植至人体后，肾脏在逐渐恢复，但肾功能却尚未完全恢复。研究人员认为导致肾功能恢复障碍的主要原因可能与肾脏TMA和匹配相关：

①在肾活检中，猪肾出现了TMA，这可能与补体或抗体介导相关，不排除还有其他基因需要进行修饰。

②患者在移植猪肾后，有尿液产生，但肌酐排出较少，这可能与肾脏不匹配相关。

总的来说，这是首例异种移植，而且供体为非灵长类动物，供受双方未出现严重排异反应，且肾脏也能产生尿液，这说明异种移植的许多障碍已经被克服了。然而，本次研究结果并非“完美”，还有许多不足，然而异种移植的未来却充满“光明”！

参考文献

1. Porrett PM, Orandi BJ, Kumar V, et al. First clinical-grade porcine kidney xenotransplant using a human decedent model. Am J Transplant. 2022 Jan 20.