WCLC 2021 | 张力教授：APG-1252联合奥希替尼，EGFR TKI耐药NSCLC新策略

2021年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2021 年 9 月 8 日至 14 日以线上会议的形式举办。在第一天的开幕会议中，中山大学肿瘤防治中心张力教授报告了双靶点Bcl-2/Bcl-xL抑制剂APG-1252联合奥希替尼治疗EGFR TKI耐药非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ib期临床研究成果，详情如下。

第三代EGFR TKI奥希替尼是EGFR突变阳性NSCLC患者的标准治疗，但是也不可避免地会产生耐药性。APG-1252是一种BCL-2/BCL-xL双重抑制剂，在EGFR突变阳性NSCLC的临床前模型中与奥希替尼表现出协同抗肿瘤作用。

研究设计

这是一项APG-1252联合奥希替尼治疗晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的单臂、多中心、Ib期研究，包括剂量探索和剂量扩展两部分。APG-1252 160mg或240mg ，每周静脉注射一次；奥希替尼80mg，每日口服一次。剂量探索阶段主要评估联合治疗在EGFR TKI治疗进展患者中的安全性与耐受性，确定APG-1252的最大耐受剂量(MTD)和/或Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）。剂量扩展阶段包括2个队列：队列一，评估联合治疗在三代EGFR TKI耐药患者中的疗效；队列二，评估联合治疗在未经奥希替尼治疗患者中的疗效。

患者特征

截至2021年6月24日，56例患者被纳入研究。其中剂量探索和剂量扩展队列一共33例，他们既往中位治疗线数（范围）为4（1-10），87.9%接受过化疗，75.8%接受过奥希替尼治疗，63.6%入组时有脑转移。队列二共23例，他们既往中位治疗线数（范围）为0（0-2）, 8.7%接受过化疗，17.4%接受过一代TKI治疗，30.4%入组时有脑转移。

安全性评估

剂量探索阶段，在APG-1252 240mg剂量水平发生1例4级血小板减少的剂量限制毒性（DLT）。而在160mg剂量没有发生3级及以上的血小板减少，ALT和AST升高的比例也远远低于240mg。因此RP2D确定为APG-1252 160mg联合奥希替尼80mg。治疗相关不良事件主要是短暂性血小板减少、AST升高、ALT升高、淀粉酶升高、血肌酐升高、白细胞减少、贫血以及皮疹。

疗效评估

剂量探索阶段，可评估的11例患者中观察到1例部分缓解（PR）。

• 剂量扩展队列一，可评估的20例患者中观察到3例PR（2例为奥希替尼耐药）、13例疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为15%，疾病控制率（DCR）为80%。

• 剂量扩展队列二，在可评估的22例患者中，包括3例EGFR基因20外显子插入突变患者，观察到13例PR、8例SD，ORR为59.1%、DCR为95.5%。

这项研究表明，APG-1252联合奥希替尼治疗的安全性和耐受性良好。在部分奥希替尼耐药的患者中初步观察到协同抗肿瘤效应。在奥希替尼初治患者中初步观察到APG-1252与navitoclax有相似的协同奥希替尼的作用。

张力教授：虽然奥希替尼已成为EGFR突变NSCLC患者的一线首选治疗药物，但是对于其耐药的患者，目前还没有有效的治疗方案。此次公布的APG-1252联合奥希替尼治疗的研究数据显示，在部分奥希替尼耐药的患者中观察到协同抗肿瘤效应，有望为解决该耐药问题提供了新的治疗可能。我们后续会开展更多相关的生物标志物分析，以寻求富集有效人群的可能性。

参考文献：

MA02.06 - Phase 1b Study of Pelcitoclax (APG-1252) in Combination With Osimertinib in Patients With EGFR TKI-Resistant NSCLC.2021 World Conference on Lung Cancer.