新诊断APL患者入院早期死亡的特征和预测因素：一项13年全人群研究

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急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓系白血病的一种特殊类型，患者常伴发与血小板减少和凝血功能障碍相关的严重出血。目前，包括三氧化二砷（As₂O₃）、全反式维甲酸（ATRA）和化疗的方案可使APL患者的完全缓解（CR）率达到90%-100%，长期生存率达到86%-97%。

出血是患者早期死亡（ED）的主要原因，白细胞（WBC）计数高、乳酸脱氢酶水平高、纤维蛋白原低、凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）延长以及APL分化综合征（APL-DS）与严重出血相关，低纤维蛋白原血症引起的颅内出血（ICH）更为严重。此外，大型研究数据表明，延迟使用ATRA是导致ED的主要因素。

有研究者进行了一项回顾性研究，在这项研究中，研究者描述了口服As₂O₃治疗新诊断APL患者的入院ED发生率、特征和预后指标。小编将其主要内容整理如下，供广大读者参考。

研究方法

使用香港医院管理局的临床数据分析与报告系统检索于2007年1月1日至2020年4月30日在香港的18家公立医院就诊的新诊断APL患者的临床数据，包括疾病诊断、首次入院时间、性别、年龄、第一次ATRA给药时间、死亡时间以及死亡原因。同时还系统检索了基本实验室数据，包括全血细胞计数、PT、APTT、以及纤维蛋白原和D-二聚体的水平。

从2007年至2012年，诱导方案为ATRA（每天45mg/m²，持续42天）联合/不联合柔红霉素。从2013年起，诱导方案为ATRA和口服As₂O₃。

ED定义为就诊30天内死亡。30天生存期（Thirty-day survival）定义为30天内从诊断到死亡的天数。OS定义为从诊断到死亡或最后一次随访的时间。30天后OS定义为从就诊第31天到死亡或最后一次随访的时间。数据统计截止时间为2020年12月31日。主要研究终点为ED和30天生存情况，次要研究终点为OS和30天后OS。

研究结果

患者特征

在研究期间，共358例患者被诊断为APL，中位年龄为48（范围：1-97）岁。29例患者（8.1%）就诊时年龄<18岁。306例患者（85.5%）就诊于地区中心医院，52例患者（14.5%）就诊于香港唯一的APL四级转诊中心香港玛丽医院（QMH）。大多数患者在就诊时有凝血功能障碍，出现纤维蛋白原<1.5g、PT>16秒和APTT>40秒的患者分别占50.8%、28%和3.4%。

ED情况

287例患者（80.2%）在入院后24小时内给予ATRA治疗。56例患者（15.6%）发生ED，其中QMH有4例患者死亡（7.1%），其他地区中心医院有52例患者死亡（92.9%）。值得注意的是，这些患者从入院到第一次ATRA给药的中位时间为入院24小时内（范围：6-192小时），在地区中心医院和QMH就诊的患者中，从入院到第一次ATRA给药的时间没有显著的统计学差异（P=0.38）。

患者死亡的主要原因是ICH（25例患者，44.6%）、APL-DS相关并发症（非心源性肺水肿、肺出血和急性肾功能衰竭；23例患者；41.1%）和感染（8例患者；14.3%）。11例患者（3.1%）在入院2天内死亡（ICH，n=6；APL-DS，n=4；感染，n=1），22例患者（6.2%）在入院第3-7天死亡（ICH，n=12；APL-DS，n=8；感染，n=2），23例患者（6.4%）在入院第8-30天死亡（ICH，n=7；APL-DS，n=11；感染，n=5）。大多数死亡事件发生在50-59岁的患者中（n=16；28.6%），其次是60-69岁的患者（n=13；23.2%）。患者死亡的主要原因因年龄而异：<50岁患者主要为ICH，≥50岁患者主要为APL-DS相关并发症（P=0.003）。

多变量分析显示，与ED显著相关的因素包括男性（P=0.01）、白细胞计数≥10×10⁹/L（P=0.03）、纤维蛋白原<1.5g/L（P=0.02）和入院>24小时给予ATRA（P<0.001）。

30天生存率

第2、7和30天的OS率分别为96.9%、90.8%和84.4%。在单变量分析中，较差的30天生存率与男性（P=0.02）、年龄≥50岁（P=0.01）、白细胞计数≥10×10⁹/L（P<0.001）、PT≥16秒（P<0.001）、APTT≥40秒（P=0.02）、纤维蛋白原<1.5g/L（P=0.002）和入院>24小时给予ATRA显著相关。在多变量分析中，男性（P=0.01）、白细胞计数≥10×10⁹/L（P=0.03）、纤维蛋白原<1.5g/L（P=0.02）和入院>24小时给予ATRA（P<0.001）仍然是显著的不良预后因素。

与在地区中心医院诊断的患者相比，在QMH诊断的患者的30天生存具有明显的改善趋势（HR：0.48；95% CI：0.16-2.21；P=0.11）。共35例患者（地区中心医院30例，QMH 5例）具有3个危险因素，包括男性、WBC≥10×10⁹/L、纤维蛋白原<1.5g/L，其中13例死亡（均在地区中心医院）。

与2007年至2012年诊断的患者相比，2013年至2020年诊断患者的30天生存率存在显著的改善趋势（HR：0.69；95% CI：0.41-1.16；P=0.16）。研究者对延迟ATRA给药的影响也进行了亚组分析，在男性（HR：2.22；95% CI：1.10-4.54；P=0.03）、女性（HR：3.64；95% CI：1.54-8.56；P=0.03）、WBC计数>10×10⁹/L（HR：3.79；95% CI：1.86-7.72；P<0.001）、WBC计数≤10×10⁹/L（HR：2.32；95% CI：1.01-5.38；P=0.048）和纤维蛋白原<1.5g/L（HR：3.20；95% CI：1.62-6.29；P=0.001）的患者中，入院>24小时给予ATRA与较差的30天生存率相关(HR：2.22；95% CI：1.10-4.54；P=0.03)。在纤维蛋白原≥1.5g/L的患者中，入院>24小时给予ATRA不影响患者的30天生存率（P=0.20）。

OS率

中位随访47（范围：0-166）个月后，5年和10年OS率分别为68.6%和61.2%。在单变量分析中，较差的OS与男性（P=0.001）、年龄≥50岁（P<0.001）、白细胞计数≥10×10⁹/L（P<0.001）和PT≥16秒显著相关（P=0.001）。在多变量分析中，男性（P<0.001）、年龄≥50岁（P<0.001）、白细胞计数≥10×10⁹/L（P=0.004）仍然是显著的不良预后因素。

30天后生存率

5年和10年30天后生存率分别为81.3%和72.5%。在单变量分析中，较差的30天后生存率与男性（P=0.01）、年龄≥50岁（P=0.001）、白细胞计数≥10×10⁹/L（P=0.002）和纤维蛋白原≥1.5g/L（P=0.02）显著相关。在多变量分析中，年龄≥50岁（P=0.001）、白细胞计数≥10×109/L（P=0.002）和纤维蛋白原≥1.5g/L（P=0.02）仍然是显著的不良预后因素。

研究结论

在该研究中，研究者评估了新诊断APL患者早期死亡的临床特征和危险因素，发现ATRA给药延迟和低纤维蛋白原血症是早期死亡的主要预测因素，因此早期给予ATRA（入院24小时内）和纠正凝血异常（包括低纤维蛋白原血症）是减少早期死亡发生的关键。

参考来源：Harinder Gill, Yammy Yung, Hiu-Tung Chu, et al. Characteristics and predictors of early hospital deaths in newly diagnosed APL: a 13-year population-wide study. Blood Adv (2021) 5 (14): 2829–2838. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021004789.