经典型霍奇金淋巴瘤的最新研究进展汇总（上）

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随着过去数十年间新型治疗策略的不断发展，经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的预后得到了显著改善。目前早期cHL患者的5年总生存（OS）率约为96.0%-99.4%，晚期cHL患者的5年OS率约为56%-89%。但是cHL患者仍存在未被满足的临床需求，有必要进一步探索新的治疗策略以预防cHL患者的疾病复发/难治（R/R）、提升cHL患者的生活质量、改善老年cHL患者的预后。本文对近年cHL一线治疗和R/R cHL重要的治疗进展进行了汇总。

cHL的一线治疗进展

根据疾病风险和缓解情况调整的一线治疗策略

大部分cHL患者通过标准治疗能够获得治愈，但是这部分患者也面临着较高的心脏毒性、继发性恶性肿瘤等长期并发症风险。因此目前cHL的治疗聚焦在优化治疗策略，在减少治疗毒性的同时提高疗效。精准识别复发风险较低或较高的患者，避免过度治疗或治疗不足至关重要。目前PET-CT已成为cHL分期和指导治疗策略的重要工具，此外还可以通过评估代谢性肿瘤体积（MTV）提高PET-CT的预测能力。

目前早期cHL的标准一线治疗方案是ABVD方案（多柔比星/阿霉素、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪）。HD10研究结果显示，2个周期的ABVD方案基础上联合20Gy的受累野放疗（IFRT）和联合30Gy的IFRT疗效接近。RAPID研究结果显示，3个周期的ABVD方案治疗后PET-CT检测阴性的患者，无论是否接受巩固性放疗预后均较好。

H10 EORTC/Lysa研究证实了PET-CT指导的治疗策略能为cHL患者带来获益。该研究对比了标准治疗方案（3个周期的ABVD方案和受累淋巴结放疗[INRT]）和PET-CT指导方案（2个周期ABVD方案后进行PET-CT检测，阴性患者继续接受ABVD方案，阳性患者接受增强剂量BEACOPP方案[博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、泼尼松]和INRT）在早期cHL中的疗效。研究结果显示，PET-CT检测阳性的cHL患者改用增强剂量BEACOPP方案和INRT后，5年无进展生存（PFS）率自77.4%提升至90.6%（HR：0.42；95%CI：0.23-0.74；P=0.002），而与标准组患者相比，未接受INRT的PET-CT阴性患者预后较差，尤其是总共接受4个周期的ABVD方案治疗的患者（HR：1.45；95%CI：0.8-2.5）。

德国霍奇金淋巴瘤研究组（GHSG）开展的HD14随机研究的长期随访结果显示，与4个周期的ABVD方案相比，2个周期的增强剂量BEACOPP方案序贯2个周期的ABVD方案（“2+2”方案）在cHL患者中获得了更好的疗效。接受“2+2”方案的患者10年PFS率为91.2%，高于接受4个周期ABVD方案的患者85.6%的10年PFS率（HR：0.0052,95%CI：0.386-0.704，P＜0.0001），然而该方案带来的PFS获益并未转化为OS获益。对于年龄≤60岁，具有高危风险因素的cHL患者，“2+2”方案是可行的治疗选择。但由于增强剂量BEACOPP方案具有较高的毒性，尤其是较高的血液学毒性，“2+2”方案尚未在cHL中被广泛使用。

III期HD17试验纳入1100例cHL患者，随机分配接受“2+2”方案治疗后，序贯30Gy IFRT或PET-CT指导的治疗（仅PET-CT阳性患者接受30Gy IFRT）。研究结果显示，标准组患者5年PFS率为97.3%，PET-CT指导组患者5年PFS率为95.1%（HR：0.523；95%CI：0.226-1.211）。该研究结果显示，早期cHL患者接受“2+2”方案治疗后PET-CT检测阴性的情况下可省略巩固性放疗，可减少因放疗出现不良反应的患者比例。

HD18研究结果显示，晚期cHL患者接受2个周期的增强剂量BEACOPP方案治疗后，在PET-CT检测阴性的情况下，将总治疗周期数从6或8个周期减至4个周期在疗效上具有非劣效性（5年PFS率：92.2% vs90.8%；95%CI：2.7-5.4）。

此外，AHL 2011 Lysa研究同样证实了另一种PET-CT指导的晚期cHL治疗策略。晚期cHL患者接受2个周期的增强剂量BEACOPP方案治疗后，PET-CT检测阴性患者序贯4个周期的ABVD方案治疗与PET-CT检测阳性患者序贯4个周期的增强剂量BEACOPP方案治疗的疗效接近，4年PFS率分别为87.1%和87.4%（P=0.68），其中PET-CT检测阴性的患者血细胞减少症和败血症等不良反应的发生率更少。

RATHL研究则探索了另一种PET-CT指导的治疗策略，该研究纳入1214例晚期cHL患者，经过2个周期的ABVD方案治疗后，PET-CT检测阴性的患者随机分配接受4个周期的ABVD或AVD方案治疗，PET-CT检测阳性的患者接受增强剂量BEACOPP方案治疗。研究结果显示，接受AVD方案和ABVD方案的患者3年PFS率（84.4% vs 85.7%）和3年OS率（97.6% vs 97.2%）接近。该研究结果提供了另一种PET-CT指导的治疗思路，该方案治疗下cHL患者可减少博来霉素的暴露，在不影响疗效的情况下减少肺部不良反应的发生率。

一线免疫治疗

上述的根据疾病风险和缓解情况调整的一线治疗策略主要基于化疗方案，而近期相关研究主要探索新型免疫治疗药物，如维布妥昔单抗（BV）和PD-1单抗治疗cHL的疗效，以减少cHL患者的复发风险和治疗相关不良反应。BV是一种抗体药物偶联物，最初联合ABVD方案用于cHL的治疗，后取代ABVD方案中的博来霉素以减少cHL患者的肺部不良反应。III期ECHELON-1研究比较了6个周期的ABVD方案和6个周期的BV联合AVD方案一线治疗1334例晚期cHL患者的疗效和安全性，研究结果显示BV-AVD方案5年PFS率显著更优（82.2% vs75.3%；HR=0.681；P=0.002），但两种方案OS并无显著差异。由于预防性地使用了粒细胞集落刺激因子（G-CSF），BV-AVD组患者周围神经病变、中性粒细胞减少症、感染的发生率更高，但是肺部并发症的发生率较低。对于晚期cHL患者，BV-AVD方案是一种较为安全的一线治疗选择，可提供较为持久的疾病缓解。

另有一项II期研究探索了帕博利珠单抗（PEM）序贯AVD方案一线治疗早期高危或晚期cHL患者的疗效，研究纳入的30例患者首先接受3个周期的PEM治疗，随后接受4-6个周期的AVD方案化疗，未接受巩固性放疗。经过PEM的治疗后，11例（37%）患者获得完全代谢缓解（CMR），28例患者中7例（25%）患者MTV减少超过90%。经过2个周期的AVD方案治疗后，所有患者获得了持续的CMR。中位随访22.5个月时，所有患者的治疗结局未发生变化，没有患者出现疾病进展或死亡，同时治疗方案的耐受性良好，PFS率和OS率均为100%。对于这部分患者人群，PEM序贯AVD方案展现出了较好的疗效和安全性。

纳武利尤单抗（Nivo）已在R/R cHL中证实疗效，但其在初治cHL中的疗效仍有待相关研究证实。II期NIVAHL研究探索了两种以Nivo为基础的cHL一线治疗策略，该研究纳入了18-60岁的早期高危cHL患者，随机分配接受4个周期的Nivo-AVD方案治疗（A组），或接受4种剂量的Nivo前序治疗，随后接受2个周期的Nivo-AVD方案和2个周期的标准剂量AVD方案治疗（B组），随后两组患者均接受30Gy的受累部位放疗（ISRT）。研究结果显示，A组和B组分别有38%和28%的患者出现严重不良事件（AE），分别有16%和22%的患者出现≥3级器官毒性、贫血、血小板减少症或4级感染。中期分析显示，两组患者经过2个周期的Nivo-AVD方案或4个周期的Nivo治疗后，总缓解率（ORR）分别为100%和96%。所有系统性治疗完成后，两组ORR分别为100%和96%，CR率分别为81%和86%。所有患者的1年PFS率和OS率分别为98%和100%，2年PFS率和OS率分别为98%和100%。Nivo-AVD方案在初治cHL中获得了较高的早期CR率，同时安全性可以接受。

总体来看，在初治cHL既往的化疗方案基础上联合免疫治疗药物可改善疗效。免疫治疗药物的使用可避免博来霉素等药物的相关毒性，甚至可以避免巩固性放疗带来的毒性。但与此同时，这些新药的使用也会诱发免疫相关的AE和周围神经病变。因此有必要进一步开展随机研究验证免疫疗法一线治疗cHL的疗效，探索最佳的治疗方案。目前正在进行的一项III期研究（NCT03907488）正在比较Nivo-AVD方案和BV-AVD方案在初治cHL中的疗效，该研究的结果值得关注。

针对老年cHL患者降低毒性的治疗方案

约20%-30%的cHL患者年龄＞60岁，这部分患者疾病通常具有侵袭性，具有不良预后因素。这部分患者对化疗的耐受性较差，与年轻cHL患者相比生存率明显较低。泼尼松、长春花碱、多柔比星、苯达莫司汀（PVAB）方案在初治老年cHL患者中展现出较高的CMR（77%）、2年OS率（84%）和2年PFS率（61%），同时安全性可接受，但仍需要持续关注该研究中患者的长期生存结果以进一步验证该方案的疗效。

为减少老年cHL患者的化疗暴露，相关研究也在探索BV和PD-1单抗单药或联合化疗在老年cHL患者中的疗效。其中一种可行的治疗方案是2个周期的BV序贯6个周期的AVD方案，随后进行4个周期的BV巩固治疗。一项II期研究纳入了48例患者（中位年龄68岁）对该方案的疗效进行了探索，其中37例（77%）患者完成了6个周期的AVD方案治疗，35例（73%）患者至少接受了1次BV的巩固治疗。初始2个周期BV治疗后的ORR和CR率分别为82%和36%，AVD方案治疗后为95%和90%。该方案耐受性良好，2年PFS率和OS率分别为84%和93%。

另有两项II期研究探索了BV-Nivo的无化疗方案在初治老年cHL患者中的疗效。ACCRU研究中46例患者接受了8个周期的BV-Nivo方案治疗，该研究由于中期分析时未达到既定标准而终止。但是该研究中BV-Nivo方案耐受性良好，ORR达到61%，CMR为48%。中位随访21.2个月时，中位PFS为18.3个月，中位OS未达到。另一项研究评估了21例患者接受BV-Nivo方案治疗的疗效，中位随访26.2个月时，ORR为95%，中位PFS未达到。对于基本情况更差的老年cHL患者，相关研究显示BV单药或联合达卡巴嗪是耐受性较好的治疗方案。

总体来说，免疫疗法对于初治老年cHL患者是一种可行且较有潜力的治疗选择。但是有必要开展进一步的对照研究，评估这部分新药在特定患者人群中的OS和生活质量获益情况。

参考资料：

Mohty, R., Dulery, R., Bazarbachi, A.H. et al. Latest advances in the management of classical Hodgkin lymphoma: the era of novel therapies. Blood Cancer J. 11, 126 (2021). https://doi.org/10.1038/s41408-021-00518-z