免疫百问百答 | 在肺癌免疫治疗中如何进行疗效预测与AE管理？

肺癌是导致全球癌症患者死亡的主要原因之一。除化疗和靶向治疗外，免疫治疗在肺癌领域已经取得长足进步，成为肺癌治疗史上新的里程碑。其中免疫检查点抑制剂（ICIs）是常用且备受关注的药物。随着免疫治疗的广泛应用，全球医务工作者对其疗效与不良反应管理的探索热情不减。对此，医脉通特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授和南京鼓楼医院王立峰教授分享免疫治疗在肺癌领域的研究进展及不良反应管理经验。

求索不止：肺癌原发灶或转移灶PD-L1表达与免疫治疗获益的相关性有待探寻

褚倩教授介绍，目前多项研究已证实PD-L1表达与ICIs（PD-1单抗/PD-L1单抗）的疗效息息相关^[1]。在临床实践中，手术切除标本和活检标本均可进行PD-L1检测，然而许多非小细胞肺癌（NSCLC）患者确诊时即为晚期，丧失了手术机会，仅能在活检标本中进行PD-L1检测^[2]。活检标本的取材部位可能是原发灶或淋巴结，目前，探讨淋巴结与原发灶PD-L1表达阳性对免疫治疗疗效影响的研究相对罕见，仍无共识或定论。其中2020年发表在《Journal of Thoracic Oncology》杂志上的一项探索性研究^[3]评价了398位转移性NSCLC患者PD-L1表达对免疫治疗的预测价值。分析显示，在肺原发灶或远处转移标本中，PD-L1高表达与患者更高的疾病控制率（DCR）、更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）有相关性，而淋巴结标本中PD-L1表达与患者反应率或生存期无关。但我国最新共识《实体肿瘤PD-L 1免疫组织化学检测专家共识(2021版）》^[2]中提到，在一项对PD-L1临床疗效的回顾性研究中，肺癌原发灶或转移灶PD-L1表达阳性的患者均可从抗PD-L1免疫治疗中获益。该研究的转移灶包括淋巴结和实质脏器，因此其结果仍需进一步分析。原发灶或转移灶PD-L1表达阳性与免疫治疗获益的相关研究也有待更多深入的思考和尝试，这将为ICIs治疗NSCLC患者带来重要的预测价值。

图1  远处转移(DM)、原发灶(lung)、淋巴结转移(LN)不同PD-L1分层的DCR及持久临床获益(DCB)^[3]

图2  远处转移(DM)、原发灶(lung)、淋巴结转移(LN)不同PD-L1分层的PFS及OS^[3]

实践分享：免疫治疗不良反应管理之血液毒性

王立峰教授指出，ICIs治疗过程中的血液学毒性相对少见。对于血小板减少，首先要进行诊断和鉴别诊断，明确血小板降低的原因，比如是否为免疫治疗导致的继发免疫性血小板减少症。其次是对症治疗，当血小板计数≤109/L时，需要输注血小板^[4]，同时结合临床常用的升血小板药物，如促血小板生成素（TPO）或TPO受体激动剂海曲泊帕、艾曲泊帕等进行治疗。ICIs治疗相关的血小板增多在患者中相对罕见，但血小板增多是癌症的临床表现之一，尤其是晚期癌症患者。血小板可促进肿瘤细胞的生长、转移，增强肿瘤侵袭能力，协助逃避免疫系统监视，促进肿瘤血管生成及血栓形成，因而血小板在肿瘤的形成和发展中起到重要作用。已有研究证实，在胃癌、卵巢癌、肾癌、结肠癌等实体瘤中，血小板计数的升高与患者预后不良有关^[5]。此外，血小板增多会抑制T淋巴细胞上CD4+和CD8+的功能，对ICIs产生负调节作用，不利于杀灭肿瘤细胞。既往的报道也表明血小板计数高的NSCLC患者接受ICIs联合化疗后，反应率不高，并在治疗后出现血小板增多的情况^[6]。如何处理血小板增多呢？王立峰教授认为，在鉴别诊断方面可考虑骨髓穿刺术，以便排除其他原因导致的血小板增多。治疗上可以使用抗血小板药物，如阿司匹林等非甾体类药物。抗血小板聚集可以避免血栓栓塞，进而抑制肿瘤细胞转移的可能性，未来可能成为抗肿瘤协同治疗的潜在靶点。

实践分享：免疫治疗不良反应管理之内分泌毒性

王立峰教授指出，甲状腺功能减退（甲减）是免疫治疗常见的内分泌毒性之一。甲状腺功能亢进通常会发展为甲减，因而甲减在临床中非常常见，但分级很少超过G2，极少出现严重症状或危及生命的状况。针对甲减，需要密切监测甲状腺激素（TSH）水平，对于无症状的患者，若TSH水平升高＜10倍，游离T4没有改变或轻度下降，只需密切观察，无需处理。若TSH水平升高≥10倍，或游离T4显著降低，需要给予患者甲状腺激素替代疗法（如左甲状腺素钠片），之后进行密切观察，如果替代疗法使患者症状和激素水平改善，则可以继续ICIs治疗。

表1  2021 CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南^[7]

除了甲减，皮质醇水平变化也是免疫治疗相关的另一种内分泌毒性。王立峰教授介绍，从免疫治疗原理上来讲，免疫治疗往往会导致皮质醇水平降低，处理方法是激素的替代疗法，如氢化可的松类药物。部分患者一旦出现皮质醇激素水平降低，需要终身替代治疗。鉴于免疫治疗本身不会导致皮质醇水平升高，所以皮质醇水平升高的情况较为少见。除非患者体内存在应激状态，在使用激素后可能出现暂时的皮质醇水平增高现象。因此，在免疫治疗过程中，发现不良反应后，首先要进行诊断和鉴别，并密切监测，结合患者的临床特征选择合理的治疗方案。

参考文献：

[1] 中国临床肿瘤学会(CSCO).免疫检查点抑制剂临床应用指南2021.

[2] 国家病理质控中心等.中华病理学杂志.2021;50(7):710-718. 

[3] Lingzhi Hong, et al. J Thorac Oncol . 2020 Sep;15(9)：1449-1459.

[4] 徐瑞华等. 中国医学前沿杂志(电子版).2020,0151-58.

[5] 董超男等. 医学综述.2020,04:695-699.

[6] Russo A,et al. J Cell Physiol. 2018 Oct;233(10):6337-6343. 

[7] 中国临床肿瘤学会(CSCO).免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021.