病例分享 | M蛋白持续阴性，多发性骨髓瘤患者却复发了

作者：洲清河

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病例资料

患者，女性，48岁，于2019年12月14日“腰背部疼痛半年，加重1周”收住我科，入院后完善相关化验检查：血红蛋白75g/L，乳酸脱氢酶433U/L，肌酐及血钙正常，β微球蛋白6.71ug/mL，白蛋白45.3g/L。血清免疫固定电泳提示：M蛋白38.9%，总蛋白111.1g/L，游离κ轻链4800mg/L，游离λ-轻链（血）15.2mg/L，Fκ/Fλ-轻链比值（血）315.789。骨髓象：骨髓增生活跃，浆细胞系统明显增生，浆细胞比例56.5%，原始浆细胞占2.5%，幼稚浆细胞占50%，成熟浆细胞占4%。免疫分型：在CD45/SSC和FSC/SSC点图上联合设门分析，CD45阴性且FSC/SSC均较淋巴大的分布区域可见异常细胞群体，约占有核细胞的39.5%，表达CD33、CD38、CD56、CD117、cKappa，染色体核型为正常核型。

患者明确诊断为：多发性骨髓瘤（IgG-κ,ISS分期III期，DS分期III期），给予9周期“PCD（硼替佐米2.7mg+地塞米松20mg+环磷酰胺600mg）”，复查M蛋白转阴，微小残留病灶阴性，后口服来那度胺25mg维持治疗半年再次出现腰背部疼痛，复查M蛋白仍阴性，行影像学检查提示左侧肋周边软组织团块，行细针穿刺提示大量较幼稚的淋巴造血系统肿瘤细胞，部分细胞有浆细胞样分化，符合多发性骨髓瘤改变。患者虽然M蛋白阴性，但出现髓外复发病灶，诊断为：多发性骨髓瘤（IgG-κ型，复发），给予“VRD（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）”化疗再联合局部放疗，现患者腰背部疼痛症状略有改善，肿物略有缩小，接下来患者将何去何从呢？

讨论

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种成熟的B细胞肿瘤，占所有血液系统恶性肿瘤的13%，MM主要见于老年人，在过去的十年中，骨髓瘤患者的中位生存期几乎翻了一番，从4年延长到8年。MM患者生存期显著改善主要是因为使用了大剂量治疗后行自体造血干细胞移植，此外还包括广泛使用免疫调节药物（沙利度胺和来那度胺）和蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）在内的新型药物。并且用于复发性疾病患者的有效新药库不断增加，如二代免疫调节剂（泊马度胺）、下一代蛋白酶体抑制剂（卡非佐米、伊沙佐米等）、组蛋白脱乙酰酶抑制剂（帕比司他）和单克隆抗体（CD38单抗等）。但是部分患者可伴有髓外病变，虽较为少见，但预后差，髓外病变可发生于ＭＭ患者初诊时或诊疗过程中，相较而言后者更为常见且通常与肿瘤细胞的耐药性密切相关。骨髓微环境与肿瘤的增殖存活，耐药密切相关，随着疾病进展，肿瘤对骨髓微环境的依赖性降低，当脱离骨髓时，会表现为髓外骨髓瘤（extramedullary myeloma，EMM）或髓外浆细胞白血病^[1]。据报道，软组织EMM在新诊断的MM患者中发生率为6％^[2]，在复发的MM患者中发生率为7.5％–14％^[3,4]。EMM是MM侵袭性较强的一个亚型，总生存期不超过3年，尤其是对于那些经过标准疗法治疗或者自体造血干细胞移植后的患者若出现EMM中位生存期小于1年，目前研究认为EMM主要有３种形式^[5]：①MM细胞局部生长直接侵犯邻近软组织，形成骨质性的髓外软组织浆细胞瘤；②ＭＭ细胞通过血源播散至骨髓远处器官形成单发或多发肿块；③病灶骨骼处手术等侵入性外科操作导致的髓外受累，此种较罕见。EMM具体机制不清，目前研究认为髓外复发与缺氧及黏附分子异常有关^[6]，EMM的特征见下表^[7]：

该患者系中青年女性，初诊时病史资料缺如，没有MM相关预后基因，但患者发病时伴有高乳酸脱氢酶，分期靠后，预后相对较差，虽然期间一直监测M蛋白持续阴性，但患者出现髓外病灶，很快复发，患者复发与患者初诊不好的预后有可能相关，与患者中间的桥接治疗未选择自体造血干细胞移植术也可能相关。

结合最近的回顾性研究表明，在接受包括来那度胺和硼替佐米在内的新型药物治疗的患者中，EMM的发生率没有增加。然而，据报道，接受异基因造血干细胞移植的患者髓外复发的发生率较高。最近的一项回顾性研究表明，既往治疗的次数和年龄与髓外复发的风险较高有关，而在异基因造血干细胞移植前使用来那度胺被发现是一个保护因素。EMM在LDH水平高、贫血、血小板减少、非分泌性MM和高危细胞遗传学特征以上人群中更为常见。复发性EMM患者可能出现轻链逃逸（即从完整的免疫球蛋白转变为仅分泌游离轻链），髓外疾病浆细胞显示出高频率的p53和Ras突变以及FAK上调。EMM浆细胞的特征是CD56粘附分子的表达减，CD44的表达增加，这与细胞增殖和迁移有关。CXCR4及其配体CXCL12的表达增加也被暗示有助于浆细胞的传播，特别是通过激活上皮间质转化模式。缺氧已被证明是影响浆细胞传播的重要因素^[7]。EMM临床情况异常多样，其管理尤其具有挑战性，PET-CT是检测髓外疾病的有效工具，目前尚无特效的有效办法，EMM视为高风险疾病，并建议尽可能积极治疗。对于符合干细胞移植条件的初诊的EMM 患者，大多数专家建议先进行三联诱导治疗，然后进行大剂量美法仑治疗后行自体造血干细胞移植、再行三联巩固治疗和维持治疗，其中联合用药中至少由来那度胺组成；对于老年不能行自体造血干细胞移植的EMM患者，硼替佐米-美法仑-泼尼松（VMP）或连续来那度胺-地塞米松（RD）是目前两种最有效的前期治疗标准。对于复发的EMM，应明确考虑先前的治疗方法和反应持续时间，强烈建议通过活检确认EMM的诊断，这可能为某些情况下的靶向治疗提供生物学原理，对于CNS EMM，建议联合CNS放疗、鞘内注射化疗药物和基于免疫调节剂的全身治疗。使用分子靶向疗法或免疫疗法（嵌合抗原受体T细胞）在EMM复发患者中可能受益^[7]。

虽然患者从“VRD”化疗联合放疗，症状有所改善，似乎是有一定的疗效，但患者病情进展较快，乳酸脱氢酶进行性升高，整体预后非常差。从这个病例中我们可以得到一些经验和反思，对于初诊的患者应严格完善基因检测，评估患者的预后，符合自体造血干细胞移植的患者尽可能行造血干细胞移植桥接治疗，再维持治疗，在病情稳定的患者不仅要检测M蛋白，还需密切关注患者的临床症状，根据临床症状选择合适的评估和检查手段，尽可能延长患者的平台期，减少复发率，而对于EMM的患者需选择较强的三联化疗方案，其中来那度胺是联合化疗中不可缺的，而目前一些分子靶向药物及免疫疗法可能对于这类患者有一定的疗效，可能还需要更多的探索，更多的数据，也许不久以后新药的使用EMM患者也可能从高危组被剔除。

参考文献：

1. Huang Hai-Fan,Xu Jian,Xu Ao-Shuang et al. Disturbed MAPK pathway in early bilateral testicular extramedullary relapse of multiple myeloma.[J] .Leuk Res, 2020, 95: 106403-106407.

2. E. Zamagni, F. Patriarca, C. Nanni, B. Zannetti, E. Englaro, A. Pezzi, et al., Prognostic relevance of 18-F FDG PET/CT in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with up-front autologous transplantation, Blood 118 （2011） 5989–5995.

3. K.D. Short, S.V. Rajkumar, D. Larson, F. Buadi, S. Hayman, A. Dispenzieri, et al., Incidence of extramedullary disease in patients with multiple myeloma in the era of novel therapy, and the activity of pomalidomide on extramedullary myeloma,Leukemia25 （2011） 906–908.

4. L. Pour, S. Sevcikova, H. Greslikova, R. Kupska, P. Majkova, L. Zahradova, et al., Soft-tissue extramedullary multiple myeloma prognosis is significantly worse in comparison to bone-related extramedullary relapse, Haematologica 99 （2014） 360–364.

5. Touzeau C, Moreau P. How International myeloma [J]. Blood, 2016, 127: 971-976.

6. Qian Ying,Qian Zijun,Zhao Xiujie et al. Successful Treatment of Relapsed/Refractory Extramedullary Multiple Myeloma With Anti-BCMA CAR-T Cell Therapy Followed by Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Case Report and a Review of the Contemporary Literature.[J] .Front Med （Lausanne）, 2021, 8: 649824.

7. Touzeau C , Moreau P . How I treat extramedullary myeloma[J]. Blood, 2015, 127（8）:971.