大咖探“奥”| 长三角专家共话FL前沿热点，展望FL治疗新模式

滤泡性淋巴瘤（FL）难以治愈，患者在达到缓解后会反复复发，甚至出现转化。一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）已经于2021年6月4~8日圆满召开。本次ASCO年会公布了多项FL的研究进展，为FL的治疗提供了进一步的指导。医脉通特别邀请中国科学院大学附属肿瘤医院杨海燕教授、江苏省肿瘤医院吴剑秋教授和安徽省肿瘤医院丁凯阳教授，共同探讨2021年ASCO年会上关于FL的最新进展。

Q1：请您介绍一下FL的疾病现状？

杨海燕教授

FL是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL），国外报道显示，FL占NHL的25%，我国FL淋巴瘤的发病率略低于国外，我院2015-2020年近3000例NHL的分布情况显示，FL约占所有NHL的8%。I、II期FL具有可治愈性，但多数FL患者在诊断时即为晚期(III-IV期)，约20%的患者开始一线治疗后往往会在24个月内出现疾病进展（POD24），FL早期进展与生存结局不佳相关，如何识别早期进展FL患者并予以正确的治疗一直是FL领域的难点问题。目前指南推荐滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）及FLIPI-2用于临床实践中FL患者的预后分层，但受限于灵敏度、适用治疗方案和可及性，尚未有理想的预测模型可以精确预测FL患者预后。

我中心针对2015-2020年接受利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（R-CHOP）-like治疗（n=87）患者的回顾性分析显示，FLIPI、FLIPI-2、PRIMA-PI预测总生存（OS）的效能优于预测无进展生存（PFS）的效能，PRIMA-PI的预测效能优于FLIP1、FLIPI-2。但骨髓受累参数测量不便限制了PRIMA-PI在临床实践中的应用，对比FLIPI-1、FLIPI-2、PRIMA-PI对POD24预测能力结果证实：FLIPI-2预测POD24的敏感性最高（92%）。FL仍需要新的预后工具来准确预测哪些患者将发生早期进展。将基因相关指标和临床可及性较强的新型替代标志物与传统预后模型结合是未来研究的一个方向。

Q2：根据您的临床治疗经验，FL患者的治疗主要需要关注哪些方面？

吴剑秋教授

主要关注患者的疾病缓解率，特别是缓解持续时间。患者对药物的高敏感度是实现高缓解率的先决条件，药物的临床疗效是实现较高缓解率的基础。在临床实际工作中复发难治性（R/R）FL的治疗有一定难度，尽管BTK抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体等药物组成的“chemo-free”治疗方案、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和自体干细胞移植等治疗方案的应用在一定程度上改善了这部分患者的生存，但经多线治疗之后FL患者的结局仍不容乐观，随着治疗线数的增加，FL患者的缓解持续时间会越来越短。

Q3：ASCO大会上有研究者公布了R/R FL患者的治疗结局，能否请您介绍一下？

丁凯阳教授

该项荟萃分析纳入2014-2020年发表的12项研究，其中340例可评估缓解率结果，1024例患者可评估既往接受≥2线治疗生存结局，502例患者可评估既往接受≥3线治疗的生存结局。既往≥2线治疗组患者的总体缓解率（ORR）为56.0%（95%置信区间[CI]：47.2–64.5），完全缓解（CR）率为12.2%（95%CI：8.0–17.3），中位OS为54.4个月（95%CI：45.8–76.0），中位PFS为10.3个月（95%CI：9.3–11.1），24个月OS率从既往≥2线治疗组的66%下降到≥3治疗组的60%，24个月PFS率的趋势与OS相似（28% vs 24%）。

该研究发现，既往接受2线以上R/R FL患者实现CR的可能性很低，尽管获得了缓解，大约1/3患者也会在24个月内死亡。随着既往治疗线数的增加，患者中位PFS逐渐缩短，后线复发的患者急需要新的治疗方案。

Q4：奥妥珠单抗已经在中国获批，本次ASCO大会上公布了奥妥珠单抗的多项研究进展，能否请您介绍一下？

杨海燕教授

有研究者报告了polatuzumab vedotin+奥妥珠单抗+维奈克拉治疗R/R FL患者的1b/2期研究的主要安全性/有效性分析。有74例患者纳入了初步分析，患者中位年龄为64岁（范围36-78）；57％为男性，86％Ann Arbor分期为III–IV期，55％患者FLIPI评分≥3（高风险）,74％既往≥2线治疗，51%患者为既往治疗难治，55%患者既往接受过抗CD20单抗治疗，73％的患者经历了3-4级不良事件（AEs），最常见的AE为中性粒细胞减少症（39％）、血小板减少症（19％）和感染（16％，主要是肺炎）。AE使38％患者调整剂量，68％中断治疗。共49例患者以Ⅱ期推荐剂量（RP2D）进行治疗，对这部分患者评估了疗效。结果显示，PET-CR率为57％。中位随访14.4个月（范围8.2-28.4）时，12个月PFS率为73％（95％CI：59.4-86.9）。未达到中位PFS。研究结果显示，polatuzumab vedotin+奥妥珠单抗+维奈克拉治疗R/R FL患者的疗效令人鼓舞。

吴剑秋教授

有研究者报告了奥妥珠单抗+阿替利珠单抗+来那度胺治疗R/R FL的Ib/II 期试验的最终分析。中位治疗持续时间为26个月（范围：0.4-30）。总人群36个月PFS率（中位观察时间，35.9个月；范围：3-47）为64%（95%CI，45-79），OS率为85%（95%CI，70-93），中位缓解持续时间为38个月（95%CI，35-NE）。研究结果表明奥妥珠单抗+阿替利珠单抗+来那度胺三药联合方案可能是R/R FL的一种治疗选择。

Q5：从本次ASCO大会上公布的研究进展来看，您认为FL治疗的发展方向是什么？

丁凯阳教授

FL属于惰性淋巴瘤，首先需要确定患者是否有治疗指征，对于有治疗指征的患者，选择合理的一线治疗方案至关重要。免疫化疗方案是目前FL一线治疗的主流方向，在未来，“chemo-free”治疗模式可能会越来越广泛地应用于临床。对于R/R FL患者，可以选择近期刚刚在国内上市的新型全人源化CD20单抗联合抗体偶联药物（ADC）和小分子靶向药物等其他不同作用机制的药物。同时，目前也有很多FL相关的临床试验正在进行，部分中期报告显示，PI3K抑制剂等小分子信号通路抑制的口服制剂，同样可以取得很好的疗效，R/R FL患者可以考虑参加临床试验。此外，CAR-T细胞治疗和异基因干细胞移植也可能会给高危R/R FL带来再次缓解的机会。

吴剑秋教授

对于惰性淋巴瘤特别是FL来说，“chemo-free”治疗模式可能是未来的发展方向。目前，FL的治疗方案主要以CD20单抗为基础，化疗在FL患者中的价值越来越边缘化，多篇文献报道显示，利妥昔单抗联合来那度胺（R2）的“chemo-free”方案与免疫化疗方案的疗效没有显著性差异。而且近年来，越来越多靶向药物联合免疫治疗药物的治疗方案在惰性淋巴瘤特别是滤泡淋巴瘤患者中获益显著，这些新型药物组合会产生更大的抗肿瘤协同作用。FL实现“chemo-free”治疗模式指日可待。

专家简介

杨海燕 教授

主任医师、医学博士、硕士研究生导师

中国科学院大学附属肿瘤医院淋巴瘤科主任

CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员会委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委

中国老年血液肿瘤协会委员

中国肿瘤防治联盟浙江血液分会副主委

浙江省中西医结合学会血液病专业委员会常委

浙江省抗癌协会血液分会委员

浙江省医师协会血液分会委员

吴剑秋 教授

主任医师、医学博士

江苏省肿瘤医院肿瘤内科副主任

江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委兼秘书

江苏省肿瘤防治联盟淋巴瘤专家委员会主任委员

江苏省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委

中华医学会肿瘤分会康复支持治疗分会委员

中华医学会肿瘤分会转化医学分会委员

南京医学会血液分会委员

丁凯阳 教授

博士、主任医师、副教授、硕士研究生导师

中科大附一院西区（安徽省肿瘤瘤医院）血液肿瘤科主任

中科大附一院血液内科淋巴瘤/骨髓瘤亚专科主任 

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

CSCO抗淋巴瘤联盟委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组委员

中国医师协会整合医学分会血液学分会委员

安徽省血液学分会常委

安徽省血液学分会淋巴瘤学组副组长

安徽省抗癌协会血液肿瘤学分会常委

获省级科技进步二等奖2项

专长：淋巴瘤/骨髓瘤诊治，白血病及出凝血疾病诊治

参考文献：

1. Steve Kanters,et al.2021ASCO:e19548.

2. Rajat Bannerji,et al.2021ASCO:7534.

3. Nilanjan Ghosh,et al.2021ASCO:7511.